Què és el càncer de pulmó positiu EGFR?

Gestió del càncer de pulmó positiu EGFR

Què és una mutació de EGFR i per què és important el càncer de pulmó? Com es prova això i com es tracta? Qui sol tenir una mutació de l'EGFR i què significa amb relació al vostre pronòstic?

Visió general

El càncer de pulmó EGFR positiu es refereix als càncers de pulmó que es posen de manifest per a una mutació EGFR. L'EGFR representa el receptor del factor de creixement epitelial, una proteïna que es troba a la superfície de les cèl · lules normals de cèl · lules canceroses com les cèl·lules del càncer de pulmó.

Les mutacions de l'EGFR són més freqüents en persones amb adenocarcinoma pulmonar (una forma de càncer de pulmó de cèl·lules no petites), són més freqüents amb el càncer de pulmó en els no fumadors i són més comuns en dones que en homes.

Una mutació en un gen que codifica l'EGFR és la mutació més "responsable" de les persones amb càncer de pulmó, el que significa que és el canvi genètic més comú per al qual hi ha tractaments disponibles que es dirigeixen directament a les cèl·lules del càncer de pulmó. S'han fet increïbles avenços en el tractament dels càncers de pulmó amb aquest perfil molecular particular en els darrers anys. Començant amb l'aprovació d'Iressa (gefitinib) el 2003, en un moment en què encara teníem poca comprensió sobre EGFR, gairebé la meitat dels nous medicaments aprovats per al tractament del càncer de pulmó a partir de 2016 aborden aquest particular perfil molecular.

Què és una mutació EGFR?

Una mutació de l'EGFR es refereix a una mutació (dany) a la porció de l'ADN en una cèl·lula de càncer de pulmó que porta la "recepta" per fer proteïnes EGFR (receptor del factor de creixement epidèrmic).

El nucli de cadascuna de les nostres cèl·lules conté el nostre ADN, que al seu torn està format per gens. Aquests gens actuen com a model per a totes les proteïnes produïdes en els nostres cossos. En altres paraules, els nostres gens són paraules en un manual d'instruccions que descriu com construir tots els components del nostre cos.

Algunes de les proteïnes produïdes utilitzant aquestes instruccions genètiques estan implicades en el procés de regulació del creixement i divisió de cèl·lules.

Quan un gen que porta les instruccions per crear EGFR està malmès -mutat- es tradueix en proteïnes anormals.

en aquest cas, proteïnes receptores de creixement epitelial anormal (EGFR). Aquestes proteïnes anòmiques, al seu torn, realitzen una funció "anormal" en la regulació del creixement de la cèl·lula. Hi ha diverses maneres diferents en què aquest gen pot ser mutat (vegeu més avall).

Què és exactament EGFR?

Les nostres cèl·lules tenen molts antígens (proteïnes úniques) a la superfície. L'EGFR (receptor del factor de creixement epidèrmic) és una d'aquestes proteïnes que es troben a la superfície de les cèl·lules canceroses, així com a les cèl·lules normals. Es pot considerar EGFR com un interruptor de llum. Quan els factors de creixement (en aquest cas, la tirosina quinasa) s'adhereixen a l'EGFR a l'exterior de la cèl·lula, es tradueix en que s'envia un senyal al nucli de la cèl·lula que indica que creixi i es divideixi.

En algunes cèl·lules canceroses, aquesta proteïna està sobreexpressada. El resultat és anàleg a un interruptor de llum que es deixa a la posició "on", que indica que una cel·la continuï creixent i dividint-se, fins i tot quan d'una altra manera s'hauria d'aturar. D'aquesta manera, una mutació EGFR es denomina de vegades "mutació activadora".

Ara tenim medicaments disponibles-inhibidors de la tirosina quinasa-que específicament "apunten" a aquesta proteïna en algunes cèl·lules cancerígenes.

Aquests fàrmacs bloquegen els senyals que viatgen cap a l'interior de la cèl·lula i el creixement de la cèl·lula s'atura.

Factors de risc i prevalença

Una mutació d'EGFR està present en aproximadament el 15% de les persones amb càncer de pulmó als Estats Units, tot i que aquest nombre augmenta entre un 35 i un 50% en persones d'origen asiàtic oriental.

Es troba més freqüentment en persones amb el tipus de càncer de pulmó de cèl·lules no petites anomenat adenocarcinoma pulmonar. (Aquests càncers també són anomenats "càncer de pulmó no cel·lular no escamoso"). En l'actualitat, prop del 85% dels càncers de pulmó són càncers de pulmó cel·lular no petits, i d'aquests, més del 50% són els adenocarcinomes pulmonars.

Les mutacions de EGFR són:

• Més comú en dones que en homes. (Hi ha moltes altres diferències entre el càncer de pulmó en dones i el càncer de pulmó en homes )
• El més freqüent en persones amb adenocarcinoma pulmonar (però que es pot trobar en persones amb altres subtipus de càncer de pulmó de cèl·lules no petites).
• Sovint es va trobar en mai fumadors o persones que fumaven només a la lleugera. (El fumador mai es defineix com algú que ha fumat 100 o menys cigarrets durant tota la seva vida). Si bé el 15 per cent dels càncers de pulmó expressen EGFR express, els càncers de pulmó en els no fumadors són molt més propensos a tenir aquesta mutació.
• Més comú en adults joves amb càncer de pulmó. (Les mutacions de EGFR estan presents en aproximadament el 50 per cent dels càncers de pulmó en adults joves ).
• Són més comuns en els asiàtics, especialment els de l'herència de l'est asiàtic.
• Menys comú en afroamericans que caucàsics.

Proves de genes

Ara és recomanable tothom amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites, especialment adenocarcinoma pulmonar, té perfilat molecular (proves de gens) realitzades en els seus tumors per buscar la presència d'anomalies genètiques en les seves cèl·lules de càncer de pulmó.

Pot ser confús escoltar sobre les mutacions genètiques de les cèl·lules cancerígenes amb tota la xerrada sobre gens i càncer de mama. A diferència de les mutacions genètiques hereditàries, les que porten des del naixement, però, les mutacions que es troben amb perfils moleculars s'adquireixen amb mutacions genètiques (mutacions somàtiques). Aquestes mutacions no estan presents al naixement, però es desenvolupen més tard en la vida en el procés de una cèl·lula convertida en una cèl·lula cancerígena.

Les cèl·lules canceroses poden tenir moltes mutacions, però només algunes d'elles estan directament implicades en el procés del càncer. Aquestes mutacions condueixen a la producció de proteïnes anormals que guien el creixement i el desenvolupament d'una cèl·lula cancerígena. Aquestes proteïnes anòmales "impulsen" el creixement i la propagació del càncer i, per tant, les mutacions genètiques responsables de la seva producció es diuen "mutacions del conductor". Algunes, però no totes les "mutacions del conductor" també són mutacions malignes "o" mutacions que poden fer-se front "que es refereixen al fet que poden ser objecte d'un fàrmac.

S'estima que les mutacions del conductor estan presents en el 60% de les persones amb adenocarcinoma pulmonar, i aquest nombre, així com les mutacions del conductor en altres formes de càncer de pulmó, creixerà a mesura que augmenta la nostra comprensió de la biologia del càncer. Les mutacions comuns del conductor inclouen:

• Mutacions EGFR
• Reordenaments ALK
• Reordenaments ROS1
• Amplificacions de MET
• Mutacions de KRAS
• Mutacions HER2

Per a diverses d'aquestes anomalies, les teràpies específiques ja estan disponibles. Aquests medicaments es dirigeixen específicament a les cèl·lules cancerígenes i, sovint, tenen menys efectes secundaris que els medicaments tradicionals de quimioteràpia : les drogues que s'orienten a totes les cèl·lules de ràpid creixement.

A més, hi ha assaigs clínics per a altres tipus de mutacions i canvis genètics, així com per a diferents tipus de càncer de pulmó. En general, les persones no solen tenir més d'una d'aquestes mutacions. Per exemple, és poc probable (però no impossible) que algú amb una mutació EGFR també tingui una reordenació ALK o una mutació KRAS en les seves cèl·lules de càncer de pulmó.

Diagnòstic

Biopsia de teixit

Perquè es faci una prova de gen, cal obtenir una mostra del vostre tumor. La majoria de les vegades, les proves requereixen una mostra de teixit obtinguda durant una biòpsia pulmonar . Això es pot fer a través d'una biopsia d'agulla, durant una broncoscòpia o mitjançant una biòpsia de pulmó obert. De vegades es fa una prova sobre un tumor que s'ha eliminat completament durant la cirurgia de càncer de pulmó.

Biopsia líquida

Al juny de 2016, es va aprovar una nova prova de biopsia líquida per detectar mutacions de EGFR. A diferència de les biòpsies de teixit més invasives, aquesta prova es pot fer mitjançant una prova de sang simple. Actualment, aquestes proves encara es consideren investigadores i no s'utilitzen soles per guiar el diagnòstic i el tractament del càncer de pulmó, sinó que ofereixen molta promesa. S'espera que aquestes proves ofereixin l'opció de monitoritzar persones amb càncer de pulmó positiu EGFR en temps real en el futur. En l'actualitat, només aprenem que un tumor s'ha tornat resistent als tractaments que s'orienten a l'EGFR quan no respon (comença a créixer o es difon) a l'escaneig pulmonar. Les biòpsies líquides permetrien als metges l'oportunitat d'aprendre que un tumor s'hagi convertit en resistent i, per tant, canviï en una teràpia més efectiva, més aviat possible.

Canvis genètics en cèl·lules del càncer

Per comprendre millor els perfils moleculars i les teràpies específiques del càncer de pulmó, és útil definir alguns principis genètics bàsics. Hi ha diversos tipus de canvis genètics que poden aparèixer a les cèl·lules cancerígenes. Això inclou:

• Mutacions: una mutació és un canvi en la seqüència d'ADN que constitueix un gen.
• Reorganitzacions: en les reordenacions, la seqüència d'ADN es reordena.
• Translocacions: aquests canvis es produeixen quan la part d'un gen en un cromosoma es trasllada a una regió diferent de l'ADN.
• Fusió gènica: un gen de "fusió" es produeix quan una translocació reuneix dos gens que normalment no estan junts.
• L'amplificació es refereix a la producció de múltiples còpies d'un gen i és comú en les cèl·lules canceroses.

També hi ha diferents tipus de mutacions. Alguns d'aquests, de forma simplista, inclouen:

• Mutacions puntuals: una mutació de punt es refereix a una mutació en què una base és substituïda per una altra.
• Supressions: en una eliminació, es perd o esborra una peça de material genètic del gen
• Insercions: en una inserció, s'agrega una peça de material genètic al gen.

Tipus

Una mutació de EGFR no es refereix a una sola anormalitat gènica. Al contrari, hi ha molts tipus diferents de mutacions de EGFR que varien tant en el tipus de mutació (tal com s'ha descrit anteriorment) com en la ubicació de la mutació en un gen. En altres paraules, hi ha moltes maneres en què l'EGFR pot canviar-se genèticament

Les mutacions en EGFR poden ocórrer en diferents ubicacions a l'exó 18 a 21. Les mutacions EGFR més freqüents (al voltant del 90%) són exon 19 deletions (material genètic perdut) o mutacions d'exons 21 L858 punt. (Vegeu les mutacions T790 per sota del que sovint es produeixen amb resistència).

Tractament

Actualment, hi ha tres medicaments aprovats per la FDA disponibles per tractar l'adenocarcinoma pulmonar positiu de EGFR, així com un altre per al carcinoma de cèl·lules escamoses i un altre per al càncer de pulmó resistent a les EGFR. Aquests medicaments es denominen inhibidors de la tirosina quinasa. Bloqueixen l'activitat de la proteïna EGFR.

Els medicaments aprovats per adenocarcinoma pulmonar inclouen:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Els medicaments aprovats per a les mutacions T790 inclouen:

• Tagrisso (osimertinib)

Podeu sentir que el vostre oncòleg parla sobre "generacions" d'aquests medicaments. Tarceva és un inhibidor EGFR de primera generació, Gilotrif és una segona generació, i Tagrisso, un inhibidor EGFR de tercera generació.

Inhibidors EGFR per a l'adenocarcinoma pulmonar

Amb tres medicaments disponibles en primera línia per a l'adenocarcinoma pulmonar EGFR positiu, com els metges trien quin dels inhibidors de la tirosina quinasa pot funcionar millor per al seu càncer específic?

L'elecció d'un determinat inhibidor de l'EGFR depèn en gran mesura de la preferència del vostre oncòleg (i la vostra ubicació). Hi ha algunes petites diferències. Iressa té la reputació de tenir els menys efectes secundaris i pot ser considerada la primera opció per a algú amb altres afeccions importants en medicaments o en persones majors. En canvi, Gilotrif pot tenir efectes secundaris una mica més grans (especialment les úlceres bucals), però també pot tenir un benefici general de supervivència més gran. Gilotrif també pot funcionar una mica millor per a les persones amb un exon 19 eliminació de gens. Hi ha, però, molts altres factors que el vostre oncòleg desitjarà considerar amb el vostre càncer particular.

EGFR i carcinoma de cèl·lules escamoses dels pulmons

La via EGFR també pot estar dirigida a persones amb carcinoma de cèl·lules escamoses dels pulmons que no tenen mutacions de EGFR, sinó per un mecanisme diferent.

En lloc d'una mutació de EGFR que condueix aquests càncers, el creixement es relaciona amb l' amplificació de EGFR . I en lloc d'utilitzar inhibidors de la tirosina quinasa per atacar una mutació de EGFR, els anticossos anti-EGFR són una classe de medicaments utilitzats que s'uneixen a EGFR a l'exterior de la cèl·lula (en càncers que no tenen una mutació EGFR) per interrompre la via de senyalització.

Portrazza (necitumumab) va ser aprovada el 2015, juntament amb la quimioteràpia per a persones amb carcinoma escamoso avançat de pulmons que no han rebut tractament previ. Portrazza és un anticòs monoclonal ( anticòs artificial) que bloqueja l'activitat de l'EGFR. Els fàrmacs d'anticossos anti-EGFR, com ara els medicaments Erbitux (cetuximab) i Vectibix (panitumumab), també s'han utilitzat amb altres càncers.

A diferència dels fàrmacs utilitzats per adenocarcinoma per sobre dels quals es donen per via oral, el medicament de teràpia anti-EGFR Portrazza es administra per via intravenosa.

Resistència al tractament

Malauradament, tot i que els càncers de pulmó poden respondre molt bé als inhibidors de la tirosina quinasa al principi, gairebé sempre es tornen resistents al llarg del temps. Tanmateix, la quantitat de temps que es produeix després de la resistència pot variar significativament. Mentre que el temps mitjà entre el començament de la teràpia i el desenvolupament de la resistència és de 9 a 13 mesos, aquests medicaments s'han mantingut vigents per a algunes persones durant molts anys.

En el moment actual, solem assabentar-se que un tumor s'ha tornat resistent quan comença a créixer de nou o a estendre's. Es fa una repetició de la biòpsia, seguida d'un perfil molecular en aquest moment. Com s'ha indicat anteriorment, s'espera que les biòpsies líquides es converteixin en una forma de determinar quan un tumor es torna resistent en el futur.

Tractament del càncer de pulmó positiu resistent a EGFR

De la mateixa manera que hi ha diversos tipus de mutacions de EGFR, hi ha diversos mecanismes pels quals els càncers poden arribar a ser resistents. Les cèl·lules canceroses sempre canvien i sovint desenvolupen mutacions que les fan resistents a les drogues que s'utilitzen.

En aproximadament la meitat de les persones, es produeix una segona mutació: es produeix un esborrat d'exon 20 anomenat EGFR T790. Aquesta mutació afecta la regió d'EGFR que s'uneixen als inhibidors de la tirosina quinasa de primera i segona línia (com ara Tarceva), fent que els tres medicaments anteriors (Tarceva, Gilotrif i Iressa) siguin ineficaços. Per a aquells amb càncer de pulmó cel·lular no petit de la mutació EGFR T790 metastàtica positiva, ara s'ha aprovat el medicament Tagrisso o AZD9291 (osimertinib). Tanmateix, igual que la resistència es desenvolupa amb els medicaments de primera generació, la resistència adquirida també pot produir-se en inhibidors de la tirosina quinasa de tercera generació. Tant de bo, les drogues continuaran desenvolupant-se per a tumors resistents, de manera que moltes persones podran viure amb càncer de pulmó com una forma de malaltia crònica-no guarida, però controlada amb aquests medicaments.

Enllaç al Bra en les metàstasis

Desafortunadament, a causa de la presència de la barrera hematoencefàlica -una zona de cèl·lules ben articulades que lineen els capil lars al cervell- molts d'aquests medicaments no aconsegueixen arribar a les cèl·lules canceroses que han viatjat al cervell. La barrera hematoencefàlica està dissenyada per limitar la capacitat de toxines per accedir al cervell, però, malauradament, sovint impedeix que la quimioteràpia i les teràpies específiques arribin al cervell també. Atès que el càncer de pulmó té tendència a expandir-se al cervell, aquest ha estat un problema important per a aquells amb càncer de pulmó amb metàstasis cerebrals .

Un medicament que actualment s'està estudiant en els assaigs clínics - AZD3759 va ser dissenyat per penetrar a través de la barrera hematoencefàlica, i s'espera que aquest fàrmac o altres avaluats puguin ajudar a aquells amb càncer pulmonar positiu de mutació EGFR que també tenen metàstasis cerebrals o malaltia leptomeningeal .

Efectes secundaris del tractament

L'efecte secundari més comú dels inhibidors de la tirosina quinasa, que està present en aproximadament el 80% de les persones, és una erupció cutània. Menys freqüentment, també es pot produir diarrea.

Les erupcions cutànies de Tarceva (erlotinib) (i erupcions d'altres inhibidors de la tirosina quinasa) s'assemblen a l'acne, que es produeix a la cara, el pit superior i l'esquena. Segons l'aspecte de l'erupció cutània, si no hi ha caps blancs, s'utilitza una crema tòpica de corticosteroides (una crema d'hidrocortisona, per exemple). Si els caps blancs estan presents i l'erupció està infectada, s'utilitzen antibiòtics orals. En algun moment, la dosi dels medicaments haurà de reduir-se.

Assaigs clínics

Com s'ha assenyalat anteriorment, s'han fet grans progressos tant en la identificació de canvis genètics com en el càncer de pulmó i les teràpies específiques per tractar aquests canvis. Actualment hi ha molts assaigs clínics que analitzen altres medicaments per tractar el càncer de pulmó positiu de mutació EGFR, així com els tractaments per a altres canvis moleculars de les cèl·lules cancerígenes.

Segons l'Institut Nacional del Càncer, les persones amb càncer de pulmó haurien de considerar participar en assaigs clínics. Molts dels medicaments que s'estan utilitzant només van estar disponibles recentment com a part d'un assaig clínic. Diverses organitzacions de càncer de pulmó han treballat junts per formar un servei de concordança clínica de càncer de pulmó per a qualsevol persona amb càncer de pulmó. A través d'aquest servei gratuït, els metges poden fer coincidir el seu càncer de pulmó específic amb assaigs clínics que tenen lloc a qualsevol lloc del món.

Suport i fer front

Si recentment ha estat diagnosticat amb càncer de pulmó, vostè està fent una de les millors coses que pot estar fent-prenent el temps per aprendre sobre el seu càncer. Aquests són alguns consells sobre com trobar una bona informació sobre el càncer en línia, així com alguns dels primers passos a seguir quan es diagnostica recentment .

A més d'aprendre sobre el seu càncer, aprendre a defensar per si mateix com un pacient amb càncer és fer una diferència per a molts. Si bé és possible que estigui més acostumat a les cintes roses que a les cintes de càncer de pulmó blancs, la comunitat de suport del càncer de pulmó és forta i cada cop més forta. Moltes persones consideren útil participar en aquests grups de suport i comunitats no només com a forma de trobar suport per part d'algú que ha estat "allí", sinó com un mètode per estar al tant de les últimes investigacions sobre la malaltia.

El tractament, i, afortunadament, les taxes de supervivència per al càncer de pulmó estan millorant, i hi ha molta esperança. Es van aprovar nous tractaments entre el 2011 i el 2015 que durant el període de 40 anys anteriors a 2015. Tot i així, el càncer és una marató, no un esprint. Si tens problemes amb el càncer, comunica't amb la teva família i amics i els permetrà ajudar-te. Mantenir una actitud positiva amb el càncer és útil en ocasions, però assegureu-vos que tingueu uns quants amics propers que us puguin obrir completament i que expresseu els vostres sentiments no tan positives i espantats. Si és el vostre ésser estimat que ha estat diagnosticat, consulteu aquests pensaments sobre el que realment voleu viure amb el càncer .

_Fonts:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Tractament de la primera línia del càncer de pulmó cel·lular no-escamoso de la mutació avançada del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR). Base de dades Cochrane de revisions sistemàtiques . 2016. 5: CD010383.}

_{Hasegawa, T., Ando, ​​M., Maemondo, M. et al. El paper de l'estat del tabaquisme en la supervivència lliure de progressió de pacients amb càncer de pulmó de les cèl·lules no petites que actuen activant les mutacions del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) que reben l'inhibidor de la tirosina quinasa EGFR de primera línia versus la quimioteràpia del doble del platí: un metanálisis dels assaigs aleatoris prospectius . Oncòleg . 2015. 20 (3): 307-15.}

_{Tan, C., Cho, B. i R. Soo. Inversors de la tirosina quinasa del receptor del factor de creixement epidermal de pròxima generació en el receptor del factor de creixement epidèrmic, el càncer de pulmó cel·lular no petit. Càncer de pulmó . 2016. 93: 59-68.}

_{Tan, D., Yom, S., Tsao, M. et al. L'Associació Internacional per a l'Estudi del càncer de pulmó declara el consens sobre l'optimització de la gestió del càncer de pulmó cel·lular no microcític de mutació EGFR: estatus el 2016. Diari d'oncologia toràcica . 2016 20 de maig. (Epub abans de la impressió).}

_{Centre de càncer de Vanderbilt. MyCancerGenome.org. EGFR en càncer de pulmó cel·lular no petit (NSCLC). Actualitzat 18/06/15. https://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/egfr/}