EML4-ALK al càncer de pulmó i al paper de Crizotinib
Si el vostre metge li ha dit que té una reordenació ALK o un càncer de pulmó ALK-positiu, pot ser que estigui en un país que parli una llengua estrangera sense un intèrpret. Què és exactament l'ALK, el comú és la reordenació ALK, i com es tracten les persones amb càncer de pulmó ALK positiu?
Definició d'una mutació ALK
Una reordenació ALK és una anormalitat en un gen que pot aparèixer en cèl·lules canceroses, com ara cèl·lules de càncer de pulmó.
Com a revisió ràpida, els gens són les parts dels cromosomes del nostre ADN que codifiquen per a coses com el color dels ulls i el color del cabell. També són el model que codifica les proteïnes que gestionen els processos que mantenen els cossos sense problemes o que les cèl·lules es divideixen i creixen.
Les cèl·lules del càncer són cèl·lules que han sofert diverses mutacions genètiques, canvis en els gens, en el procés de convertir-se en cèl·lules canceroses. Igual que els humans, cada càncer és diferent i porta diferents mutacions i canvis genètics. Aquests gens mutats al seu torn codifiquen per a proteïnes que són anormals i que realitzen funcions anormals -com impulsar el creixement d'un càncer.
Descoberta el 2007, una mutació ALK és una mutació en un gen anomenat ALK (limfoma quinasa anaplàstica). Per ser més precís, aquesta mutació és en realitat un reordenament genètic -una fusió de dos gens coneguts com ALK i EML4 (proteïna associada a microtúbuls equinoderms com 4.) Aquest gen anormal (un gen de fusió) al seu torn codifica una proteïna anormal anomenada tirosina quinasa (hi ha molts tipus de tirosina quinasas).
Les tirosina quinasas són enzims (proteïnes) que actuen com a missatgers químics, enviant senyals al centre de creixement de les cèl·lules que expliquen que la cèl·lula es divideix i es multiplica. Simplisticament, la tirosina quinasa "impulsa" o determina el creixement d'un càncer (mutacions com el gen de fusió EML4-ALK es coneixen com a "mutacions del conductor").
La part interessant d'aquest descobriment és que ara alguns càncers poden tractar-se amb inhibidors de tirosina quinasa, fàrmacs que bloquegen la tirosina quinasa (en aquest cas la proteïna de fusió EML4-ALK) i inhibeixen el creixement del càncer bloquejant els senyals que diuen a la cèl·lula dividir. En controlar essencialment el canvi "on-off" del càncer, aquests medicaments han millorat la vida d'algunes persones que viuen amb càncer que tenen mutacions ALK.
Algunes persones estan familiaritzades amb una altra mutació que es troba en algunes persones amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites, anomenada mutació EGFR . Aquesta mutació també provoca la formació de proteïnes tirosin quinasas anormals i l'inhibidor de la tirosina quinasa EGFR Tarceva (erlotinib) ha ampliat la vida de moltes persones amb càncer de pulmó que presenten un tumor positiu per a aquesta mutació.
Els següents articles parlen més sobre el paper de les mutacions a les cèl·lules cancerígenes:
Què és el Càncer de pulmó ALK-Positive?
El càncer de pulmó positiu de ALK es refereix a persones que tenen un càncer de pulmó que es posa de manifest per a una mutació ALK (el gen de fusió EML4-ALK). Aquesta mutació està present en un 3 a 5% de les persones amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites . Això pot semblar un petit nombre a primera vista, però tenint en compte que la quantitat de persones que han estat diagnosticades de càncer de pulmó cada any als Estats Units (estimades més de 200.000 l'any 2017), aquest nombre és força gran.
Les reordenacions ALK només es veuen en càncer de pulmó?
Aquest gen de fusió EML4-ALK també es troba en algunes persones amb neuroblastoma i limfoma cel·lular gran anaplásico .
Aclariment de mutacions en persones amb càncer
Un punt confús i important a destacar és que el gen de fusió EML4-ALK no és una mutació hereditària com les mutacions BRCA1 i BRCA2 en algunes persones amb càncer de mama (i alguns altres càncers). Les persones que tenen un càncer de pulmó positiu per al EML4 El gen de fusió ALK no va néixer amb cèl·lules que tenien aquesta mutació i no van heretar una tendència a tenir aquesta mutació dels seus pares. En canvi, es tracta d'una mutació adquirida que es desenvolupa en algunes cèl·lules canceroses com a part del desenvolupament del càncer.
Diagnòstic
Es diagnostica una mutació ALK mitjançant el perfil molecular d'una mostra del tumor. És important fer aquesta prova que s'obté un subministrament adequat de teixits a partir d'una biòpsia pulmonar o una cirurgia de càncer de pulmó. Els investigadors també estudien maneres de determinar si hi ha una mutació ALK abans que es faci una prova genètica o que pugui substituir les proves genètiques. Algunes coses que suggereixen que una mutació ALK pot estar present inclouen:
- Treball de sang: una prova anomenada CEA (antigen carcinoembrionario) tendeix a ser negativa en persones amb mutacions ALK.
- Radiologia: en un estudi, els tumors positius per a ALK semblaven sòlids i no tenien alguna cosa anomenat aspecte del vidre mòlt. Per contra, el 50 per cent dels que no tenien la mutació tenien estudis de radiologia amb un aspecte de vidre mòlt.
En aquest moment, però, el perfilat molecular (proves genètiques) segueix sent la millor prova i és l'estàndard de la cura.
Qui és probable que tingui una mutació ALK?
Els tipus de mutacions presents en els càncers de pulmó varien segons el tipus de càncer de pulmó . Els gens de fusió EML4-ALK són, amb molt, més freqüents en persones amb el tipus de càncer de pulmó no cel·lular anomenat adenocarcinoma pulmonar . Dit això, en casos excepcionals, ALK s'ha trobat en persones amb carcinoma escamoso de pulmons (un altre tipus de càncer de pulmó de cèl·lules no petites) i càncer de pulmó de cèl·lules petites .
També hi ha algunes persones que tenen més possibilitats de tenir el gen de fusió ALK. Això inclou pacients més joves, persones que mai han fumat (o fumat molt poc), dones i persones amb ètnia oriental . En un estudi recent, es va observar que els pacients menors de 40 anys d'edat van obtenir resultats positius per al gen de fusió EML4-ALK gairebé el 50 per cent del temps (en contrast amb un 3 a 5 per cent de persones de totes les edats amb càncer de pulmó).
Qui hauria de ser provat per una mutació ALK (reorganització)?
Diverses organitzacions han treballat junts per desenvolupar directrius sobre qui ha de ser provat per una mutació ALK. El consens va ser que tots els pacients amb adenocarcinoma d'estadi avançat havien de ser provats per a les mutacions ALK i EGFR, independentment del gènere, la història del tabac, altres factors de risc i la raça.
Una limitació és que alguns tumors tenen àrees que semblen diferents tipus de càncer de pulmó. Per exemple, el teixit en una part de la biòpsia pot semblar adenocarcinoma i el teixit en una altra part de la mostra de la biòpsia pot semblar un càncer de pulmó de cèl·lules petites.
Hi ha algunes excepcions que els metges poden fer a aquestes directrius. Per exemple, les proves es poden recomanar per a persones que mai no han fumat, tot i que el seu tipus de càncer de pulmó no sembla adenocarcinoma. Aquestes pautes probablement canviaran a mesura que s'aprenguin més sobre aquestes mutacions, es descobreixen altres mutacions i es desenvolupen tractaments posteriors.
Com s'ordena el càncer de pulmó positiu ALK?
Tot i que es van descobrir recentment les alteracions de ALK en el càncer de pulmó el 2007, la FDA ja ha aprovat un tractament (ara quatre) per a persones amb aquesta mutació (i també amb càncer de pulmó metastàtic). Aquesta aprovació de la FDA, només 4 anys després del descobriment de la reordenació, és emocionant en un fons de tractaments de càncer de pulmó que no han augmentat significativament la supervivència en les darreres dècades.
Comencem parlant sobre el primer medicament aprovat i, a continuació, esmenten els medicaments addicionals que ara han estat aprovats per a aquells amb reordenaments ALK
Com funciona ? La medicació: Xalkori (crizotinib) és un inhibidor de la tirosina quinasa. En aquest cas, Xalkori s'uneix al receptor de la tirosina quinasa a la superfície de les cèl·lules del càncer de pulmó i inhibeix la proteïna ALK anormal. Una forma més senzilla d'entendre això és pensar en el receptor de la tirosina quinasa com a bloqueig, i la proteïna tirosina quinasa (feta pel gen anormal) com a clau. Les persones amb una mutació ALK tenen una clau anormal. Quan la tecla és "inserida", els senyals s'envien al centre de creixement perquè les cèl·lules es divideixin sense parar. Els medicaments com el Xalkori funcionen bloquejant el forat de la porta, com si hagueu omplert el forat de la porta frontal amb formigó. Atès que la clau (la proteïna anormal) no pot introduir el bloqueig (unir-se amb el receptor), el senyal de la cèl·lula per dividir-se i créixer mai arriba a l'estació de control i es deté la divisió cel·lular (creixement del tumor).
Què tan bé funciona? Els estudis han descobert que el tractament amb Xalkori resulta en una mitjana de supervivència lliure de progressió de 7 a 10 mesos. Hi ha aproximadament un 50 a 60% de taxa de resposta al fàrmac. Això pot no semblar dramàtic, especialment quan es compara amb els tractaments d'alguns altres càncers, però cal destacar que les persones d'aquests estudis ja havien rebut i van fracassar la quimioteràpia anterior i la taxa de resposta esperada per a la quimioteràpia tradicional només tindria un 10% de mitjana supervivència lliure de progressió d'uns 3 mesos.
Tot i que la taxa de resposta amb Xalkori és millor que la quimioteràpia estàndard, els estudis no han trobat que Xalkori augmenta la supervivència global . Tot i així, mentre la supervivència és important, la qualitat de vida també és important. La demora de la progressió del càncer probablement redueix els símptomes relacionats amb el càncer i, de fet, els pacients tractats amb Xalkori tenien menys símptomes relacionats amb el seu càncer de pulmó (menys dificultat per respirar , dolor al pit i fatiga). També és incert si aquest estudi va avaluar amb precisió la taxa de supervivència, atès que es va permetre a les persones d'aquest estudi "transversalitzar" i utilitzar l'altre tractament si els seus símptomes progressaven. Més persones van deixar la quimioteràpia i es van canviar a crizotinib que al contrari.
Des que es va aprovar Xalkori, s'han aprovat altres medicaments per al tractament del càncer de pulmó ALK-positiu. Això inclou:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
A més, es va aprovar un nou fàrmac per abordar el càncer de pulmó ALK-positiu, Alunbrig (brigatnib) el 28 d'abril de 2017.
En l'actualitat, es pensa que l'alectinib ofereix una supervivència més lliure de progressió que la crizotinib (25,7 mesos contra 10,4 mesos) i té menys efectes secundaris. Dit això, és important parlar amb el seu oncòleg sobre quina d'aquestes drogues és probable que funcioni millor per a vostè.
És important tenir en compte que els inhibidors de la tirosina quinasa no són una cura per al càncer de pulmó , sinó que permeten que un tumor es mantingui "sota control", ja que un medicament per a la diabetis pot controlar la malaltia, però no la cura. S'espera que en el futur, el càncer de pulmó, almenys certs tipus amb certes mutacions, pugui ser tractat com altres malalties cròniques com la diabetis.
Resistència
Desafortunadament, tot i que més de la meitat de les persones responen bé al tractament, la resistència gairebé sempre es desenvolupa amb el temps i la droga perd eficàcia. Per a les persones que desenvolupen resistència, encara hi ha opcions disponibles. Alectinib es va concedir una designació avançada el 2013 per a persones amb càncer de pulmó ALK-positiu resistent al crizotinib. Al març de 2014, una altra medicació - Zykadia (ceritinib) - va rebre un tractament avançat per la FDA. Les taxes de resposta inicials de Zykadia eren similars a les de Xalkori. A més, moltes persones que havien desenvolupat resistència a Xalkori van respondre a Zykada. S'estan estudiant nous medicaments en assajos clínics per a persones que desenvolupen resistència i alguns investigadors esperen que en el futur els pacients puguin ser tractats de manera seqüencial amb aquests fàrmacs a mesura que es desenvolupi la resistència.
A més, els tumors sovint canvien (desenvolupen noves mutacions) amb el temps. De vegades, un medicament que apunta a una altra mutació tractable (com EGFR) pot funcionar malgrat que un tumor no va ser inicialment positiu per a una mutació EGFR. S'espera que en un futur proper podrem tractar el càncer de pulmó, almenys aquest subtipus, de la mateixa manera que tractem altres malalties cròniques.
Quina droga és millor?
Els assaigs clínics actualment estan en procés d'intentar obtenir més informació sobre quins dels quatre medicaments disponibles ara funcionen millor. Hi ha alguna evidència que els medicaments més nous (tant amb reordenacions ALK com amb altres mutacions) podrien tractar millor les metàstasis cap al cervell. A causa de la presència de la barrera hematoencefàlica, una sèrie de capil·lars ben teixits que impedeixen que moltes toxines (inclosa la quimioteràpia i les teràpies específiques) entren al cervell, moltes de les drogues que actualment tenim disponibles per tractar el càncer de pulmó no són efectives contra el cervell metàstasis. Per a aquells amb només unes quantes metàstasis cerebrals, la radioteràpia cerebral estereotàctica (SBRT) o el ganivet cibernètic han ofert una opció per tractar-los, però, idealment, en el futur, tindrem medicaments que puguin abordar-los millor.
Precaució sobre els suplements de vitamina E
Sempre previngem a la gent sobre la presa de suplements durant el tractament del càncer sense abans parlar amb el seu oncòleg, i això és important amb crizotinib (i possiblement amb altres teràpies específiques). El 2018 es va trobar que un component de vitamina E anomenat a-tocoferol podria interferir significativament en el tractament amb crizotinib. La vitamina E (o almenys aquest component) va atenuar l'activitat de crizotinib i també va inhibir la mort de cèl·lules canceroses a causa del crizotinib. Sembla que només era cert per a-tocoferol, i no un altre component de vitamina E com el y-tocoferol. Dit això, molts suplements de vitamina E i altres suplements vitamínics que contenen vitamina E sovint tenen a-tocoferol com a ingredient principal.
Efectes secundaris del tractament
Igual que amb tants tractaments per al càncer, medicaments com Xalkori tenen efectes secundaris. Afortunadament, molts d'aquests són molt més lleus del que la gent experimenta durant la quimioteràpia tradicional. Els símptomes més comuns que experimenten les persones en Xalkori inclouen problemes visuals, diarrea, nàusees, falta d'alè i proves anòmals de funció hepàtica. Un efecte secundari rar però sever que s'ha observat és el desenvolupament de la malaltia intersticial pulmonar que pot ser mortal.
El futur
El gen de fusió ALK és només una de moltes mutacions presents en cèl·lules de càncer de pulmó. S'espera que, a mesura que s'entenguin millor, es posaran a disposició nous tractaments específics que no només contrarestaran la resistència sinó que apuntaran a altres anomalies (mutacions del conductor) a les cèl·lules canceroses. Pel que fa al crizotinib, es pensa que el fàrmac també pot ajudar a algunes persones que no tenen el gen de fusió ALK però que tenen altres gens de tirosina quinasa anormals (com ara una reordenació de ROS1 ).
Comentaris finals
Per tal que s'utilitzin medicaments que tinguin com a objectiu mutacions com ALK, les persones amb càncer de pulmó han de ser provades per a la mutació. Tot i que les pautes recomanen proves per a tothom amb adenocarcinoma avançat i l'ús d'aquesta tecnologia augmenta, encara hi ha molta gent que mai no ofereix la prova.
Hi ha alguns motius per a això. Una és que es tracta d'una àrea de medicina molt ràpida i que cap metge pot estar al capdavant de cada nova troballa. Fer preguntes. Feu una mica de recerca (o feu que un amic o estimat investigï el seu tumor). Considera obtenir una segona opinió en un centre de càncer que observi un gran volum de pacients amb càncer de pulmó.
- Com triar un centre de tractament del càncer de pulmó
- Primers passos quan es diagnostica recentment el càncer de pulmó
- Com defensar-se amb el càncer
Una altra preocupació és el cost. Els medicaments més nous que es dirigeixen a anomalies en les cèl·lules canceroses solen tenir un preu elevat. Però hi ha opcions disponibles. Per a aquells que no tenen assegurança, hi ha programes governamentals i privats que poden ajudar. Per aquells amb assegurança, els programes d'assistència de copago poden ajudar a sufragar els costos. En alguns casos, el fabricant del medicament pot subministrar medicaments a un cost reduït. I, sobretot, com a participant en un assaig clínic , els medicaments, així com les visites a l'oficina, sovint es proporcionen sense cost.
Com a nota final, no importa el molt que apreneu del vostre equip mèdic, no hi ha res a parlar de persones que han estat aquí i han rebut els tractaments que probablement rebran. Consulteu grups de suport per a persones amb càncer de pulmó i pregunteu si algú té alguna mutació. Algunes organitzacions com LUNGevity tenen un servei a joc (LUNGevity LifeLine) en el qual fins i tot poden igualar-lo amb algú amb càncer de pulmó que tingui un tipus i un estadi semblants del tumor.
> Fonts:
> Associació Americana per a la Investigació del Càncer. Noves Trobades Portes Obertes per a Estratègies Racionals del Tractament del Càncer de Pulmó. 18/09/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Tractament del càncer de pulmó cel·lular no petit de ALK-Positive. Arxius de Patologia i Medicina del Laboratori . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. El gen de fusió ALK / EML4 pot trobar-se en un carcinoma escamoso pur del pulmó. Diari d'oncologia toràcica . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mecanismes de resistència al crizotinib en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lula no petita reestructurat pel gen ALK. Recerca Clínica del Càncer . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Proves genètiques moleculars per adenocarcinomes pulmonars: un enfocament pràctic de mutacions i translocacions clínicament rellevants. Revista de Patologia Clínica . Juny 25, 2013 (Epub abans de la impressió).
> Forde, P., i C. Rudin. Crizotinib en el tractament del càncer de pulmó de la no-cèl·lula petita. Opinió d'experts en farmacoterapia . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Càncer de pulmó i Teràpia personalitzada: Portent del futur? . Revista de l'Institut Nacional del Càncer . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mecanismes de resistència adquirida de crizotinib en càncers de pulmó alterats ALK. Ciència Medicina translacional . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Dues Noves Mutacions ALK Mediate Resistència Adquirida a l'Inhibidor ALK de pròxima generació Alectinib. Recerca Clínica del Càncer . Publicat a Internet el 16 de setembre de 2014.
> Kim, S. et al. Heterogeneïtat dels canvis genètics associats amb la resistència adquirida de crizotinib al càncer de pulmó alterat ALK. Diari d'oncologia toràcica . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Guia d'assaigs moleculars per a la selecció de pacients amb càncer de pulmó per EGFR i inhibidors de la tirosina quinasa ALK: directriu del Col·legi de patòlegs nord-americans, Associació Internacional per a l'Estudi del Càncer de Pulmó i Associació de Patologia Molecular. Diari de Diagnòstic Molecular . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Elevada prevalença d'anomalies genètiques en pacients joves amb càncer de pulmó. Diari de malaltia toràcica . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib per al tractament del càncer de pulmó de cèl·lules no petites reorganitzades de ALK: una història d'èxit per introduir la segona dècada de la teràpia molecular dirigida en oncologia. Oncòleg . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., i M. Krzakowski. Crizitinib en el tractament del carcinoma de pulmó no de les cèl·lules petites. Oncologia contemporània (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Anàlisi de les mutacions dels conductors en pacients no fumadors d'origen femení amb adenocarcinoma pulmonar. Bioquímica cel·lular i biofisiologia . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib contra quimioteràpia en càncer de pulmó avançat ALK-positiu. El New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. El càncer de pulmó ALK positiu desenvolupa resistència a crizotinib - ara què? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Un component important de vitamina E, a-tocoferol, inhibeix l'activitat antitumoriana de Crizotinib contra cèl·lules transformada per EML4-ALK. Revista Europea de Farmacologia . 2018 11 de febrer. (Epub abans de la impressió).