Comprensió del reordenament del gen ROS1 en el càncer de pulmó no cel·lular petit
Una reordenació de ROS1 és una anormalitat en un cromosoma que pot aparèixer en cèl·lules canceroses, com ara cèl·lules de càncer de pulmó. Els cromosomes -i els gens que componen els nostres cromosomes- porten el codi per a coses com el color dels nostres ulls. També codifiquen (actuen com a model) per a les proteïnes que regulen el creixement i la divisió de les cèl·lules. Quan un d'aquests gens o cromosomes està danyat, mutat o reorganitzat, codifiquen per una proteïna anormal, que pot exercir funcions anormals, com ara impulsar el creixement d'un càncer.
Una forma de pensar en un gen és imaginar una sèrie de cartes que delimiten paraules. Quan aquestes lletres es barregen, les paraules surten malament. Si els gens d'un cromosoma es reorganitzen en diferents patrons, les paraules també surten malament. Si escolteu la frase "translocació de gens", això significa que les lletres del gen ROS1 s'uneixen anormalment a un altre gen, de nou provocant una combinació de les lletres "ortografia".
Reorganització del gen ROS1
No totes les mutacions i reordenacions genètiques són iguals. Alguns codis de proteïnes que actuen com a conductors. Els codis de gen ROS1 per a una proteïna que actua com a conductor és aquell que pot executar l'espectacle pel que fa al creixement i divisió cel·lular. Quan el gen es reordena, la proteïna anormal pot conduir així un creixement i divisió anormals de la cèl·lula.
Aquesta proteïna és una de diverses proteïnes (enzims) conegudes com tirosina quinasas. Aquestes proteïnes envien senyals al centre de creixement de la cèl·lula que ho permet saber quan es divideix i es multiplica.
Actualment, les reordenacions de ROS1 només s'han trobat en persones amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites i, d'aquest tipus, només persones amb adenocarcinoma pulmonar . No s'ha trobat en persones que tenen mutacions a EGFR o KRAS o ALK reordenaments.
En comparació amb altres formes de càncer de pulmó, un estudi del 2015 va trobar que:
- L'edat mitjana de les persones amb reordenaments de ROS1 va ser de 50,5. (L' edat mitjana del càncer de pulmó , en general, és de 72.)
- Va ser lleugerament més comú en les dones en què el 64,5 per cent eren dones. (El càncer de pulmó en els homes és lleugerament més comú que en les dones).
- Un major percentatge -67,7 per cent-mai no eren fumadors. (El càncer de pulmó segurament es produeix en persones mai fumadores, amb almenys el 20% del càncer de pulmó en dones que no es fumen).
- Fora de persones amb adenocarcinoma pulmonar, el 3,1% tenia una reordenació ROS1.
Es pregunta si un inhibidor de la tirosina quinasa que treballa per a un altre reordenament del gen, el càncer de pulmó amb una reordenació ALK o un càncer de pulmó ALK-positiu , funcionaria per bloquejar els efectes de la proteïna anormal produïda per un gen ROS1 reorganitzat? Bé, els investigadors van provar un medicament que s'ha utilitzat amb èxit per a persones amb càncer de pulmó ALK positiu. Sorprenentment, va funcionar encara més per al càncer de pulmó ROS1 positiu.
Proves de diagnòstic
Hi ha algunes maneres en què les persones amb càncer de pulmó es poden provar per veure si tenen una reordenació de ROS1. La prova es fa en una mostra de teixit d'una biòpsia pulmonar o una cirurgia de càncer de pulmó. S'espera que, en el futur, les proves estiguin disponibles a través d'una biopsia líquida, una prova realitzada a la sang que es pot obtenir amb un simple sorteig de sang.
Els mètodes d'assaig inclouen immunohistoquímica i hibridació in situ fluorescència (FISH). S'estan duent a terme estudis per determinar els millors mètodes de prova.
Atès que les persones amb reordenacions de ROS1 no tenen mutacions de KRAS i EGFR o reordenaments de ALK (almenys no en les proves realitzades fins ara), les proves solen fer-se per a persones que són negatives per a aquestes mutacions i reordenaments. És possible que se senti aquest anomenat càncer de pulmó de cèl·lules no petites "triple negatiu", que no s'ha de confondre amb el càncer de mama triple negatiu que és completament diferent. En un estudi, es va trobar que, a partir de pacients que van resultar negatius per KRAS i EGFR, el 25 per cent eren positius per a un gen de fusió ALK o ROS1.
Es pensa que qualsevol persona amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites, especialment adenocarcinoma pulmonar, hauria de fer proves genètiques (perfilat molecular) en els seus tumors pulmonars. Les proves són especialment importants per als adults joves amb càncer de pulmó , que tenen una alta incidència de mutacions tractables i que poden respondre bé a un dels medicaments en la categoria d'inhibidors de la tirosina quinasa. A més, és molt important que els no fumadors hagin realitzat proves, ja que entre els no fumadors hi ha una alta incidència de mutacions i reordenaments.
ROS1 Càncer de pulmó positiu
El càncer de pulmó ROS1 positiu és un tumor pulmonar que es posa de manifest per a una reordenació del gen ROS1, una de les conegudes "mutacions del conductor" que es troben en el càncer de pulmó. El càncer de pulmó ROS1 positiu representa només un percentatge al dos per cent dels càncers de pulmó. Però, tenint en compte el càncer de pulmó comú, encara representa moltes persones amb aquesta malaltia.
Les reordenacions de ROS1 es van trobar primerament en glioblastoma multiforme, un tipus de càncer cerebral, i també s'han trobat en altres tipus de càncer, incloent el càncer d'ovari, el carcinoma colorrectal, el càncer gàstric i el colangiocarcinoma.
És important subratllar que el tipus de reordenació del gen que estem parlant és un canvi genètic adquirit. A diferència d'algunes mutacions genètiques i reordenacions amb què neixen les persones, algunes de les quals poden predisposar a persones al càncer, la reordenació del gen ROS1 no està present des del naixement. No ha de preocupar-se que els seus fills heretaran la reordenació.
Tractament
- Cirurgia: per a les persones amb estadi I a l'etapa IIIA, la cirurgia de càncer de pulmó pot ser una opció. No tots els tumors d'aquestes etapes són operables, però quan són, la cirurgia pot oferir la possibilitat d'una curació.
- Quimioteràpia-A part de la teràpia específica, alguns agents de quimioteràpia també són efectius en tumors ROS1 positius. El càncer de pulmó ROS1 positiu sembla ser especialment sensible al fàrmac de quimioteràpia Alimta (pemetrexed) amb més del 50 per cent de les persones que responen a la droga en un estudi.
- Teràpies específiques -Xalkori (crizotinib) és un inhibidor de la tirosina quinasa que va ser originalment aprovat per al càncer de pulmó ALK-positiu. Es recomana la primera línia, és a dir, abans de qualsevol altre tractament (encara que es puguin utilitzar altres tractaments al mateix temps), així com per a qualsevol persona que hagi tingut tractaments previ per a la malaltia. Aquest medicament va ser aprovat per al càncer de pulmó ALK-positiu el 2013 i va crear emoció més tard quan els assaigs clínics de la fase I amb persones amb càncer de pulmó ROS1 van respondre encara millor al fàrmac. En aquests assaigs clínics, el nombre de persones que van respondre a la droga es trobava entre el 70 i el 80 per cent. El medicament va rebre una designació de teràpia avançada per tractar el càncer de pulmó ROS1 positiu a l'abril de 2015. Loratinib si es va aprovar per a aquells que havien progressat el càncer en Xalkori. Ignyta (entretinib) no tendeix a treballar en aquells per als quals Xalkori ha fracassat, però pot ser útil per als que tenen metàstasis cerebrals.
- Assaigs clínics: s'estan estudiant altres fàrmacs, especialment terapèutics específics, en assajos clínics per a persones amb càncer de pulmó ROS1 positiu. Alguns d'ells inclouen Zykadia (ceritinib), un altre fàrmac similar al crizotinib que s'aprova per al càncer de pulmó ALK-positiu. Altres medicaments que s'estan estudiant per als càncers de pulmó positius per a una reordenació de ROS1 inclouen Cometriq (cabozantinib) i altres. Per obtenir més informació sobre els assaigs clínics per al càncer de pulmó, consideri posar-se en contacte amb el servei de tractament de prova clínica gratuït disponible per a tots els pacients amb càncer de pulmó.
Metàstasis cerebrals
Els càncers de pulmó positius amb ROS1 massa freqüentment s'estenen al cervell. S'estima que entre el 25% i el 40% de les persones diagnosticades amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites desenvoluparan metàstasis cerebrals durant els primers dos anys de tractament.
Desafortunadament, Xalkori (crizotinib) no funciona molt bé per a metàstasis cerebrals en persones amb càncer de pulmó positiu amb ROS1. Aquest medicament, com molts, no passa bé la barrera hematoencefàlica . La barrera hematoencefàlica és un sistema de control de membranes especialitzades que treballen per prevenir que les toxines (així com les drogues de quimioteràpia) entrin a l'ambient sensible del cervell.
La radioteràpia per metàstasi al cervell en persones amb càncer de pulmó pot funcionar bastant bé. S'ha trobat que les persones amb reordenació de ROS1 presenten tumors que poden ser particularment sensibles a aquests tractaments. La radiació es pot donar d'una manera diferent:
- Radioteràpia estereotàctica : en aquest enfocament, que podeu escoltar anomenat "cyberknife" o ganivet gamma, la radiació es lliura a punts localitzats al cervell.
- Radioteràpia cerebral sencera: Amb tota la radioteràpia cerebral, tot el cervell es tracta amb radiació.
L'elecció entre aquests dos tractaments és una àrea de debat. La radioteràpia estereotàctica, ja que només tracta una petita part del cervell, té menys efectes secundaris. No obstant això, la radioteràpia cerebral sencera pot reduir les possibilitats de metàstasis cerebrals recurrents, cosa que és molt freqüent en persones que ja han tingut metàstasis cerebrals.
El nombre de "punts" també juga un paper en aquesta decisió. Les persones que pateixen una quantitat de fins a tres o quatre metàstasis són més fàcils de tractar amb el mètode estereotàctic que aquelles que tenen metàstasis múltiples.
Resistència a les drogues
La majoria de les persones esdevenen resistents a Xalkori (crizotinib) a causa de noves mutacions adquirides. Un nou medicament en aquesta categoria, Cometriq (cabozantinib), sembla molt prometedor en els estudis inicials. Sembla poder superar la resistència d'aquestes mutacions secundàries en els primers estudis.
Precaució pel que fa a la vitamina E i Crizotinib
Els estudis del 2017 i 2018 suggereixen que un component de la vitamina E anomenat a-tocoferol pot reduir considerablement l'efectivitat del crizotinib. Atès que la majoria dels suplements de vitamina E, així com les vitamines que contenen vitamina E són, en part o majoritàriament, a-tocoferol, aquests suplements haurien d'evitar-se tret que sigui específicament prescrit per l'oncòleg.
Pronòstic
Els càncers de pulmó ROS1 positius tendeixen a ser agressius i creixen i es propaguen amb força rapidesa, però també responen d'una manera gairebé sense precedents a la teràpia específica. Com que recentment s'ha aprovat el tractament, és difícil saber de quina manera l'esperança de vida d'una persona serà de mitjana. Però les respostes vistes fins ara són encoratjadores.
En un estudi, la quantitat mitjana de temps que treballava Xalkori (el temps després del qual havia deixat de treballar per a la meitat de les persones però que continuava treballant per a l'altra meitat) era de 17 mesos; la majoria de la gent tractada va respondre a la droga.
S'espera que quan la gent es torni resistent a aquest medicament, els altres estaran disponibles, aprovats o en assajos clínics que puguin reemplaçar la medicació que ha deixat de funcionar. Com s'indica, hi ha indicis que aquest pot ser el cas.
En un futur proper, esperem que el càncer de pulmó amb aquestes mutacions i reordenaments es tractarà més com una malaltia crònica, com la forma en què tractem la diabetis. Fins i tot si el càncer encara no és curable, esperem que sigui controlable.
Suport i comunitat
S'ha reunit un meravellós grup de persones amb càncer de pulmó ROS1 positiu. Els ROS1Ders s'han connectat per accelerar la recerca de tractaments per als tumors ROS1 positius. Atès que aquest és un perfil molecular relativament poc freqüent d'un tumor, molts oncòlegs de la comunitat no estan familiaritzats amb les últimes investigacions i assaigs clínics disponibles. Al seu lloc, tenen enllaços amb els principals metges i investigadors que estudien el càncer de pulmó ROS1 positiu en cas que el seu metge vulgui consultar a algú en el cor de la investigació. La Iniciativa Global ROS1 és una associació que està connectant investigadors, pacients, cuidadors i metges de tot el món per millorar els resultats dels pacients i accelerar la recerca.
Una paraula de
Ningú ha de passar pel càncer de pulmó sol. Si el vostre ésser estimat ha estat diagnosticat amb càncer de pulmó, consulteu aquests pensaments sobre quan el vostre ésser estimat té càncer de pulmó .
Entrar en una comunitat de càncer de pulmó pot ser molt útil, fins i tot per als que solen evitar grups. Com que el càncer de pulmó positiu amb ROS1 és bastant poc comú, és poc probable que trobis a moltes persones de la teva comunitat que experimenten els mateixos reptes físics i emocionals que ets.
L'any 2015, a la Cimera HUNGIA LUNGevity, es va formar un grup format exclusivament per persones amb càncer de pulmó ROS1 positiu. Aquesta és una època apassionant per a les persones amb càncer de pulmó, ja que els pacients treballen conjuntament amb metges no només per comprendre la seva malaltia, sinó que donen aportacions a la investigació que encara cal fer.
Fonts:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al Foretinib és un potent inhibidor de les proteïnes oncogénicas de fusió ROS1. Actes de l'Acadèmia Nacional de Ciències dels Estats Units d'Amèrica . 2013. 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. Una nova mutació davant del dissolvent resistent a la crizotinib que respon a la teràpia de cabozantinib en un pacient amb càncer de pulmó reorganitzat per ROS1. Recerca Clínica del Càncer . 2015, 16 de desembre.
Katayama, R., Kobayashi, Y., Friboulet, L. et al. Cabozantinib supera la resistència a crizotinib en el càncer ROS1 positiu de fusió. Recerca Clínica del Càncer . 2015. 21 (1): 166-74.
Lukas, R., Hasan, Y., Nicholas, M., i R. Salgia. Les metàstasis cerebrals del càncer de pulmó de les cèl · lules no petites reorganitzades amb ROS1 responen a la radioteràpia amb dosis baixes. Revista de Neurociències Clíniques . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Teràpia de Crizotinib per adenocarcinoma pulmonar avançat i reordenació ROS1: resultats de la cohort EUROS1. Revista d'Oncologia Clínica . 2015. 33 (9): 992-9.
Sequist, L, i J. Neal. Teràpia personalitzada dirigida per genotip per a càncer de pulmó de cèl·lules no avançades. Actualitzat. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. Crizotinib a ROS-1 reorganitza el càncer de pulmó no de cèl·lules petites. El New England Journal of Medicine . 2014. 371 (21): 1963-71.
Solomon, B. Validant les reorganitzacions ROS1 com a objectiu terapèutic en el càncer de pulmó no cel·lular. Revista d'Oncologia Clínica . 9 de febrer de 2015.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Un component important de vitamina E, a-tocoferol, inhibeix l'activitat antitumoriana de Crizotinib contra cèl·lules transformada per EML4-ALK. Revista Europea de Farmacologia . 2018 11 de febrer. (Epub abans de la impressió).