La majoria de cardiòlegs i especialistes en lípids han estat durant molt de temps subscrits a la "hipòtesi del colesterol". La hipòtesi del colesterol, simplement esmentada, és que un nivell elevat de colesterol LDL en la sang és una causa directa d' aterosclerosi . Per tant, prendre mesures per reduir els nivells de colesterol LDL és un pas important per reduir el risc de desenvolupar malaltia cardiovascular aterosclerótica.
Durant dècades, els experts ens han instat a alterar les nostres dietes en formes dissenyades per reduir els nivells de colesterol i les empreses farmacèutiques han gastat milers de milions de dòlars en desenvolupament de fàrmacs per reduir el colesterol. La hipòtesi del colesterol s'ha arrelat no només entre els metges i el complex metge-industrial, sinó també entre la població en general.
Per tant, pot sorprendre escoltar que molts especialistes en lípids i cardiòlegs estan qüestionant si la hipòtesi del colesterol és veritable després de tot. Si bé el debat entre els professionals sobre la hipòtesi del colesterol s'ha produït en gran mesura darrere de l'escena i no en l'esfera pública, això no disminueix el vigor i la passió de l'argument. Així, malgrat les declaracions públiques d'alguns experts destacats, la hipòtesi del colesterol no és clarament "una ciència resolta".
La hipòtesi del colesterol
La hipòtesi del colesterol es basa en dues observacions importants.
En primer lloc, els patòlegs van demostrar fa molt temps que els dipòsits de colesterol són un component important de les plaques ateroscleròtiques. En segon lloc, els estudis epidemiològics -en particular, el Framingham Heart Study- mostren que les persones amb nivells elevats de colesterol a la sang tenen un risc significativament major de patologia cardiovascular posterior.
Després, als anys noranta, assaigs clínics aleatoris van demostrar que grups seleccionats de persones amb nivells elevats de colesterol van aconseguir millors resultats clínics quan es van reduir els nivells de colesterol LDL amb fàrmacs d'estatina . Per a molts experts, aquests assaigs van demostrar la hipòtesi del colesterol d'una vegada per totes.
Noves preguntes sobre la hipòtesi del colesterol
Tanmateix, durant els anys intermedis, la hipòtesi del colesterol s'ha convertit en una pregunta seriosa. Tot i que diversos assaigs clínics aleatoris amb fàrmacs estadístics continuen prestant un fort suport a la hipòtesi del colesterol, molts altres assaigs que disminueixen el colesterol, utilitzant fàrmacs diferents de les estatines per reduir els nivells de colesterol, no han demostrat cap benefici clínic.
El problema és que, si la hipòtesi del colesterol era realment veritable, no hauria d'importar quina droga s'utilitza per reduir el colesterol; qualsevol mètode per reduir el colesterol ha de millorar els resultats clínics.
Però això no és el que s'ha vist. Estudis en els quals els nivells de colesterol LDL es van reduir substancial i significativament amb niacina , ezetimibe , seqüències d'àcids biliars , fibrats , inhibidors de CETP , teràpia de reemplaçament d'hormones en dones postmenopàusiques i dietes baixes en greixos, en general no han pogut mostrar millors resultats cardiovasculars .
De fet, en alguns d'aquests assaigs, es va observar un resultat cardiovascular substancialment pitjor amb tractament, tot i que es van millorar els nivells de colesterol.
Com a sinopsi general del procés de reducció de colesterol realitzat fins ara, és just dir que reduir els nivells de colesterol amb estatines sembla millorar els resultats cardiovasculars, però reduir-los amb altres intervencions no ho fa. Aquest resultat suggereix amb fermesa que els beneficis del descens del colesterol vist amb teràpia amb estatina són específics de les estatines, i no es pot explicar per simplement reduir el colesterol LDL. Per aquest motiu, la hipòtesi del colesterol, almenys en la seva forma clàssica, ara té seriosos dubtes.
Els creixents dubtes sobre la hipòtesi del colesterol es van fer molt públics el 2013, amb la publicació de noves directrius sobre el tractament del colesterol. En una pausa important amb pautes de colesterol anteriors, la versió de 2013 va abandonar la recomanació per reduir el colesterol LDL a nivells específics de destinació. En canvi, les directrius simplement es van centrar a decidir quines persones haurien de tractar amb estatines. De fet, per a la majoria dels pacients, aquestes recomanacions generalment es recomanen contra l'ús de fàrmacs no estatístics per reduir el colesterol. Almenys tàcitament, aquestes directrius van abandonar la hipòtesi clàssica del colesterol i, per tant, van crear una tremenda polèmica dins de la comunitat cardiològica.
El cas per abandonar completament la hipòtesi del colesterol
El cas per declarar la hipòtesi del colesterol mort és així: si el colesterol LDL elevat era realment una causa directa d'aterosclerosi, reduir els nivells de colesterol LDL per qualsevol mètode hauria de millorar els resultats cardiovasculars. Però, després de resultats d'assaigs clínics que disminueixen el colesterol amb molts agents reductors de colesterol diferents, aquest resultat esperat no és el que s'ha vist. Per tant, la hipòtesi del colesterol ha de ser incorrecta.
Les estatines representen un cas especial quan es tracta de teràpies que disminueixen el colesterol. Les estatines tenen molts efectes en el sistema cardiovascular, a més de reduir els nivells de colesterol, i aquests altres efectes (que, junts, equivalen a estabilitzar les plaques ateroscleròtiques) podrien explicar molt, si no la majoria, del seu benefici clínic real. Les drogues que redueixen el colesterol sense tenir aquestes altres característiques estabilitzadores de plaques semblen no donar lloc a aquest tipus de beneficis. Per tant, és raonable postular que les estatines no realment milloren el risc cardiovascular reduint els nivells de colesterol, sinó que podrien fer-ho mitjançant aquests altres efectes no colesterol.
Molts metges i un bon nombre d'experts en colesterol semblen estar preparats per acceptar aquesta línia de pensar i abandonar completament la hipòtesi del colesterol.
El cas per a la simple revisió de la hipòtesi del colesterol
Altres experts, probablement la majoria, encara estan molt en desacord amb la idea que els nivells de colesterol no són tan importants. Ells mantenen aquesta visió pel simple fet que, malgrat la seva forma de tallar, quan es tracta de malaltia cardiovascular aterosclerótica, el colesterol no importa.
Les plaques ateroscleròtiques només es carreguen amb colesterol. També tenim proves sòlides que el colesterol que acaba a les plaques es lliura per partícules de LDL. A més, hi ha almenys algunes proves que, quan es redueix el colesterol LDL a la sang a nivells molt baixos, fins i tot es pot començar a invertir el procés ateroscleròtic i reduir les plaques. Donada aquesta línia d'evidència, sembla molt prematur afirmar que els nivells de colesterol no importen.
Si bé la hipòtesi del colesterol original és molt necessita ser revisada, aquesta és la naturalesa de les hipòtesis. Una hipòtesi no és més que un model de treball. A mesura que aprèn més, canvia el model. Per aquest raonament, és hora de revisar la hipòtesi del colesterol, no abandonar-la.
Revisat a què?
Sembla segur que el colesterol és important en la formació de plaques ateroscleròtiques. També sembla clar que, si bé l'augment del colesterol LDL a la sang correlaciona fortament amb el risc d'aterosclerosi, hi ha més que la història que només els nivells de sang.
Per què algunes persones amb nivells elevats de colesterol LDL no desenvolupen cap aterosclerosi significativa? Per què algunes persones amb nivells de colesterol LDL «normals» tenen plaques ateroscleròtiques plenes de colesterol? Per què reduir els nivells de colesterol LDL amb un fàrmac millora els resultats, mentre que reduir els nivells de LDL amb un altre medicament no?
Ara és bastant evident que no només els nivells de sang del colesterol són importants, sinó també el tipus i el comportament de les partícules de lipoproteïna que transporten el colesterol. En concret, és com i quan diverses partícules de lipoproteïna interactuen amb l' endoteli dels vasos sanguinis per promoure (o retardar) la formació de placa. Per exemple, ara sabem que les partícules de colesterol LDL vénen en diferents "sabors". Algunes partícules són petites i denses, i algunes són partícules grans i "fluixes", i la primera és molt més probable que produeixi aterosclerosi que aquesta. A més, les partícules de LDL que es tornen oxidades són relativament tòxiques per a la salut cardiovascular, i són molt més propensos a empitjorar l'aterosclerosi. El maquillatge i el "comportament" de les nostres partícules de LDL semblen estar influenciades pels nostres nivells d'activitat, el tipus de dieta que consumim, els nivells hormonals, les drogues que se'ns prescriuen i, probablement, altres factors encara no definits.
Els científics estan aprenent ràpidament molt més sobre les diferents partícules de lipoproteïna, i el que les fa que es comportin de diverses maneres, i en circumstàncies diferents.
En algun moment, probablement tindrem una nova hipòtesi de colesterol revisada que tingui en compte el nostre nou aprenentatge sobre els comportaments de LDL, HDL i altres conductes de lipoproteïnes que determinen quan i quant del colesterol que transporten s'incorporen a les plaques. . I tal hipòtesi revisada (per ser útil) proposarà noves maneres de canviar els comportaments d'aquestes lipoproteïnes per reduir la malaltia cardiovascular.
Què passa amb els inhibidors del PCSK9?
Alguns experts han afirmat que els resultats clínics que ara es van informar amb els inhibidors del PCSK9 han rescatat la hipòtesi del colesterol i, en particular, que no es necessita cap revisió de la hipòtesi del colesterol a la llum d'aquests resultats.
Aquests assaigs van demostrar que, quan es va afegir un inhibidor de PCSK9 a la teràpia màxima de l'estatina, es van assolir normalment nivells de colesterol LDL ultra baixos i amb aquests baixos nivells de colesterol es va observar una millora significativa en els resultats clínics.
Però aquest resultat no vol dir que es restableixi la hipòtesi clàssica del colesterol. Els individus estudiats en aquests assajos, al cap ia la fi, seguien obtenint una teràpia amb estatines elevades i, per tant, obtenien tots els beneficis estabilitzadors "extra" de la placa que proporcionen les estatines. Per tant, la seva resposta clínica no es va deure a la reducció del colesterol "pur". A més, els resultats favorables obtinguts amb els medicaments PCSK9 + estadines no neguen que, en general, el colesterol que disminueixi amb altres fàrmacs i altres mètodes no ha mostrat cap benefici.
Malgrat els resultats que ara es veuen amb els inhibidors del PCSK9, la hipòtesi del colesterol no explica suficientment el que s'ha observat en els assaigs clínics.
La línia inferior
El que sí sembla clar és que la hipòtesi clàssica del colesterol: com més baix sigui el nivell de colesterol, menor sigui el risc, és massa simplista per explicar la gamma de resultats que hem vist amb els assaigs que disminueixen el colesterol o els mètodes òptims per reduir el nostre colesterol risc cardiovascular.
Mentrestant, els experts es queden en un lloc incòmode on la hipòtesi que ens han tocat durant dècades és clarament obsoleta, però encara no estan preparats amb un reemplaçament.
Amb això en ment, és important que recordeu que els canvis de l'estil de vida i els medicaments prescrits per tractar la malaltia coronària, inclosos els medicaments que redueixen els lípids, tenen beneficis demostrats. No deixeu d'aturar un tractament sense parlar primer amb el vostre metge.
> Fonts:
> Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe S'ha afegit a la teràpia d'estatina després de les síndromes coronàries agudes. N Engl J Med 2015; 372: 2387.
> Ray KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. Estatines i mortalitat en totes les causes en la prevenció primària d'alt risc: un metanálisis de 11 assaigs controlats aleatoris que inclouen 65,229 participants. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab i resultats clínics en pacients amb malaltia cardiovascular. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. Directriu ACC / AHA del 2013 sobre el tractament del colesterol sanguini per reduir el risc cardiovascular aeroescleròtic en adults: informe de l'American College of Cardiology / American Heart Association. J Am Coll Cardiol 2013.