Els inhibidors PCSK9 mostren promesa, però necessitem molta més informació
Una nova classe de fàrmacs anti-colesterol-els inhibidors del PCSK9-està generant molts rumors a la comunitat cardiològica, i diversos informes suggereixen que aquests nous fàrmacs poden ser una gran alternativa per als pacients que tenen dificultats per prendre estatines . Els primers dos inhibidors PCSK9-Repatha (evolucumab) i Praluent (alirocumab)-van ser aprovats per al seu ús el 2015.
Els fàrmacs inhibidors del PCSK9 poden representar un avanç important en la reducció del colesterol.
No obstant això, la seva seguretat i efectivitat a llarg termini encara no estan plenament establertes. Això, i el seu alt cost, deixa a la majoria dels metges encara insegurs avui del seu lloc adequat en la medicina clínica.
Com funcionen els inhibidors PCSK9?
Aquests fàrmacs inhibeixen el regulador de colesterol anomenat "proproteina convertasa subtilisina / kexina 9" (PCSK9) al fetge. La superfície de les cèl·lules hepàtiques conté receptors LDL, que s'uneixen a la circulació de partícules LDL (que contenen colesterol LDL ) i eliminar-los de la sang. Tant les partícules LDL com els receptors LDL es traslladen a les cèl·lules hepàtiques, on les partícules de LDL es descomponen. Els receptors LDL després tornen a la superfície de les cèl·lules hepàtiques, on poden "atrapar" més partícules LDL.
PCSK9 és una proteïna reguladora que també s'uneix als receptors LDL. Els receptors LDL lligats per PCSK9 no es reciclen de nou a la superfície cel·lular, sinó que es desglossen dins de la cel·la.
Per tant, PCSK9 limita la capacitat del fetge per eliminar el colesterol LDL del torrent sanguini. En inhibir PCSK9, aquests nous fàrmacs milloren efectivament la capacitat del fetge per eliminar el colesterol LDL i redueixen els nivells de sang de la LDL.
Quan s'afegeix un inhibidor de PCSK9 a la teràpia d'estatines d'alta dosi, els nivells de colesterol LDL es condueixen de forma rutinària per sota de 50 mg / dL, i sovint a 25 mg / dl o menys.
Inhibidors PCSK9
Quan la proteïna reguladora PCSK9 es va descobrir a principis dels anys 2000, els científics van reconèixer immediatament que inhibir aquesta proteïna hauria de resultar en nivells de colesterol LDL reduïts substancialment. Les companyies farmacèutiques van llançar de manera instantània una carrera per desenvolupar inhibidors PCSK9.
Notablement, dos d'aquests fàrmacs ja s'han desenvolupat i provat en assaigs clínics: evolucumab (Repatha, desenvolupat per Amgen) i alirocumab (Praluent, desenvolupat per Sanofi i Regeneron). Tots dos fàrmacs són anticossos monoclonals , dissenyats per tenir un efecte només en PCSK9, i (en teoria, almenys) en cap altre lloc. Tots dos s'administren mitjançant injecció subcutània (com la teràpia d'insulina), i se'ls administra una o dues vegades al mes.
Assaigs clínics amb inhibidors PCSK9
Els primers assaigs clínics es van realitzar amb evolucumab (els assaigs OSLER) i amb alirocumab (els assaigs ODYSSEY), dissenyats per avaluar la seguretat i la tolerància d'aquests nous fàrmacs.
En aquests assaigs, més de 4500 pacients amb nivells de colesterol difícils de tractar van rebre una o altra d'aquestes drogues. Es va assignar al'atzar a pacients per rebre un inhibidor PCSK9, juntament amb un fàrmac de estatina, o un fàrmac de estatina sola. Tingueu en compte que cap pacient només va ser tractat amb l'inhibidor PCSK9.
Tots els participants de l'estudi van rebre estatines.
Els resultats en tots aquests assaigs van ser similars: el colesterol LDL es va reduir en pacients que rebien un inhibidor de PCSK9 en un 60%, en comparació amb els grups de control tractats amb una estatina sola. Aquests assaigs primerencs no van ser específicament dissenyats per mesurar millores en els resultats cardiovasculars, però els resultats observats en persones aleatoritzades per rebre un inhibidor PCSK9 semblaven prometedores.
A finals de 2016, l'estudi GLAGOV va demostrar que, en 968 persones amb malaltia d'artèria coronària (CAD) aleatoritzades al tractament amb evolocumab més una estatina o una estatina sola, els que van rebre evolocumab experimentaven (de mitjana) una reducció del volum del 1 per cent de les seves plaques ateroscleròtiques, un resultat bastant favorable.
El primer assaig principal dissenyat per avaluar els resultats clínics en un inhibidor PCSK9, l'assaig FOURIER, es va publicar a principis de 2017. Aquest gran estudi va inscriure a més de 27.000 persones amb CAD, i de nou les va assignar aleatòriament per rebre evolocumab més una estatina versus una estatina sola. Després d'un temps de seguiment mitjà de 22 mesos, els resultats clínics del grup evolocumab es van millorar significativament des del punt de vista estadístic, tot i que només van ser modestos. En concret, el risc d'un atac cardíac es va reduir en un 1,5 per cent, el risc de necessitar una teràpia mèdica invasiva també en un 1,5 per cent, i el risc d'un accident cerebrovascular en un 0,4 per cent. La incidència de la mort no es va reduir significativament. Encara que és probable que la magnitud del benefici clínic es millorin amb temps de seguiment més llargs, documentar que, en alguns casos, trigarà uns quants anys més.
Efectes secundaris amb inhibidors PCSK9
En estudis clínics amb inhibidors PCSK9, la majoria dels pacients tenien almenys alguns efectes secundaris, principalment reaccions cutànies al lloc d'injecció, però les reaccions adverses també incloïen dolor muscular (similar als efectes secundaris musculars de les estatines ) i problemes neurocognitius (específicament, l'amnèsia i el deteriorament de la memòria). En els estudis inicials, aquest últim efecte secundari es va observar en aproximadament l'1% dels pacients aleatoris a un inhibidor PCSK9.
La incidència de problemes cognitius , encara que baixos, ha suscitat alguns indicadors de cautela. En un subestudi del judici FOURIER, no hi va haver diferències significatives en la funció cognitiva entre les persones que van rebre evolocumab més una estatina, en comparació amb les persones que reben una estatina sola. Tanmateix, la qüestió continua sent si conduir els nivells de colesterol a nivells molt baixos durant un llarg període de temps pot augmentar el risc de disminució cognitiva, qualsevol que sigui el medicament que s'utilitzi per fer-ho. De nou, es necessita un seguiment a més llarg termini per obtenir un millor control sobre aquesta qüestió important.
Inhibidors PCSK9 en perspectiva
Els inhibidors del PCSK9 poden arribar a ser un avanç important en el tractament del colesterol i en la reducció del risc cardiovascular. No obstant això, malgrat tot l'entusiasme expressat per molts cardiòlegs, hem de mantenir les coses en una perspectiva adequada per ara.
En primer lloc , mentre que els resultats cardiovasculars amb aquests nous fàrmacs semblen millorar significativament (en estudis relativament curts), la magnitud de la millora fins ara no és molt gran. El seguiment a llarg termini serà necessari per veure realment el benefici que aquests fàrmacs produeixen, i, en particular, si eventualment proporcionaran un benefici de mortalitat a llarg termini.
En segon lloc , com tots els "fàrmacs de disseny" moderns (medicaments a mida per a un objectiu molecular específic), els inhibidors del PCSK9 són molt, molt cars. El seu ús, almenys en els primers anys, es limitarà gairebé a les persones que tenen un alt risc, i el risc no es pot reduir substancialment amb les estatines, com les persones amb hipercolesterolèmia familiar .
Tercer , mentre es parla d'aquests fàrmacs com a substitut de la teràpia amb estatina, cal tenir en compte que els assaigs clínics fins ara els han utilitzat a més de les estatines, i no en comptes de les estatines. Per tant, en realitat no tenim dades clíniques per dir-nos si poden ser substituts viables d'estatina.
En quart lloc , mentre el perfil de seguretat de les drogues PCSK9 fins ara sembla prometedor, hi ha preguntes obertes; en particular, si el fet de conduir el colesterol a nivells ultra baixos durant un llarg període de temps pot resultar com a mínim parcialment contraproduent, especialment pel que fa a la funció cognitiva.
> Fonts:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Efecte de l'Evolocumab en la progressió de la malaltia coronària en pacients tractats amb estatina. L'assaig clínic aleatoritzat de GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Eficàcia i seguretat d'Alirocumab en la reducció de lípids i esdeveniments cardiovasculars. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab i resultats clínics en pacients amb malaltia cardiovascular. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Eficàcia i Eafety de Evolocumab en la reducció de lípids i esdeveniments cardiovasculars. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. La reducció del colesterol LDL és bona, però, com i en quina persona? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.