A l'estiu de 2017, els investigadors van informar sobre els resultats del assaig de CANTOS, on el tractament amb el fàrmac antiinflamatori canakinumab (Illaris, Novartis) va reduir significativament el risc d'esdeveniments cardiovasculars majors en persones amb alt risc.
La majoria dels experts creuen que CANTOS serà recordat com un assaig històric, ja que constitueix la primera evidència clínica veritablement sòlida que la farmacoterapia específica per reduir la inflamació pot millorar els resultats cardíacs.
Identificar la inflamació com un nou objectiu per al tractament preventiu és certament un motiu d'optimisme i, per tant, podem esperar una gran quantitat d'investigacions per centrar-se en aquesta direcció. Tanmateix, també hem de ser escèptics que la droga específica utilitzada en el assaig CANTOS-canakinumab es converteixi en una opció de tractament important per a persones amb risc cardiovascular elevat.
Inflamació i aterosclerosi
Durant dècades s'ha sabut que la inflamació juga un paper en l' aterosclerosi i, en concret, que les cèl·lules inflamatòries són una característica prominent de les plaques ateroscleròtiques. Dins d'aquestes plaques, els macròfags (un tipus de glòbuls blancs) que han absorbit el colesterol LDL oxidat alliberen una gran quantitat de substàncies inflamatòries que provoquen inflamació. S'ha cregut durant anys que aquesta inflamació ajuda a provocar el creixement de la placa i fins i tot la ruptura de la placa. La ruptura d'una placa pot ser mortal. La ruptura de la placa sol ser l'esdeveniment que finalment desencadena la síndrome coronària aguda , provocant angina inestable o un atac cardíac .
També hi ha evidència d'assaigs clínics que suggereixen fortament que la inflamació és important per determinar el resultat d'una persona amb aterosclerosi. En particular, els nivells elevats de sang de dos marcadors de la proteïna C-reactiva (CRP) i la interleucina-6 inflamatòria estan associats a un major risc d'atacs cardíacs i altres esdeveniments cardiovasculars.
A més, els estudis han demostrat que les drogues estatínicas -que són famoses per reduir els nivells de colesterol, però que també redueixen la inflamació- són efectives en la millora dels resultats clínics d'individus d'alt risc que presenten elevats nivells de CRP, fins i tot quan els seus nivells de colesterol no són especialment elevats. (Molts experts creuen que és perquè les estatines fan molt més que "simplement" la reducció del colesterol que els fa únics efectius per reduir el risc cardiovascular. Llegir sobre el que fa que les estatines "siguin diferents" )
Tanmateix, fins al judici de CANTOS, cap estudi clínic mai havia demostrat que la reducció de la inflamació vascular, sense reduir els nivells de colesterol, milloraria els resultats clínics.
La prova de CANTOS
El judici de CANTOS es va aprofitar d'un medicament únic que s'adreça a un component específic de la resposta inflamatòria. Canakinumab és un anticòs monoclonal que inhibeix la interleucina-1b, una citoquina que és críticament important en la via inflamatòria relacionada amb la interleucina-6. Canakinumab ha estat aprovat durant diversos anys per al tractament de determinats trastorns reumatològics greus, però mai no s'ha utilitzat per tractar malalties cardiovasculars.
A l'assaig de CANTOS, més de 10.000 persones que havien sobreviscut als atacs cardíacs i que tenien nivells elevats de sang en PCR, es van assignar a l'atzar per rebre injeccions de canakinumab o placebo.
Després d'una mitjana de 3,7 anys de seguiment, les persones aleatòries per rebre injeccions de canakinumab de 150 mg (però no les que tenien 50 mg o 300 mg) tenien un risc estadísticament reduït d'esdeveniments cardiovasculars (mesurat per un punt final compost que consisteix en un atac cardíac no mortal, un accident cerebrovascular no mortal o una mort cardiovascular). La mortalitat global no va ser afectada per canakinumab.
El benefici aconseguit amb injeccions de 150 mg, mentre que estadísticament significatiu, era de magnitud relativament petita i d'importància clínica marginal. En el grup placebo, es van produir 4.11 esdeveniments clínics per 100 anys-persona, enfront de 3,86 esdeveniments per cada 100 anys-persona en persones que van rebre 150 mg de canakinumab.
En altres paraules, la reducció absoluta del risc en la població estudiada va ser inferior a l'1% després de gairebé quatre anys de tractament. Si bé aquest nivell de beneficis no és molt impressionant, encara era estadísticament significatiu. Per tant, els resultats de l'estudi CANTOS indiquen, per primera vegada, que la teràpia antiinflamatòria pot millorar els resultats cardiovasculars generals en individus d'alt risc.
Val la pena subratllar de nou que el canakinumab no és un medicament antiinflamatori exhaurit. En canvi, està dirigit a un aspecte particular i únic de la cascada inflamatòria. No està del tot clar que les drogues que afecten altres aspectes de la inflamació també serien beneficioses. De fet, és ben sabut que els fàrmacs antiinflamatoris no esteroïdals (AINE) semblen empitjorar el risc cardiovascular. Així doncs, l'aparent benefici cardiovascular vist amb canakinumab no s'aplica a altres fàrmacs antiinflamatoris.
Com a nota lateral, es va observar que les persones de l'assaig de CANTOS que van rebre canakinumab tenen un risc reduït de mort per càncer de pulmó, una altra condició en què es creu que la inflamació té un paper destacat. Així, el judici de CANTOS també ha obert una nova via d'investigació sobre inflamació i càncer.
El principal esdeveniment advers vist amb canakinumab en el judici de CANTOS va ser un augment petit però estadísticament significatiu de la mort per infecció. Atès que sovint és necessària una resposta inflamatòria robusta en la lluita contra infeccions, aquesta troballa no va ser una gran sorpresa.
Què significa tot això
És dubtós que l'assaig de CANTOS condueixi a l'ús generalitzat de canakinumab per reduir els esdeveniments cardiovasculars en persones amb alt risc. No només el benefici clínic real del canakinumab es veu bastant marginal, però també aquesta droga és extraordinàriament costosa. El tractament actual amb canakinumab, en persones amb condicions reumatològiques severes, costa al voltant de $ 200,000 l'any. El grau modest de benefici cardiovascular vist a l'assaig de CANTOS gairebé no justificarà l'ús d'un medicament tan costós.
El més probable és que la importància de l'estudi CANTOS no sigui que ha identificat una nova i específica teràpia preventiva per a les malalties del cor, sinó que ha identificat un nou objectiu per a la recerca.
Fins ara, la reducció del risc cardiovascular amb medicaments s'ha limitat pràcticament a disminuir el colesterol (principalment amb estatines), i potser inhibint la trombosi (amb aspirina ). Ara sembla, molt més clar que mai, que la supressió d'aspectes específics de la resposta inflamatòria en els vasos sanguinis també pot reduir la incidència de catàstrofes cardiovasculars.
Podem esperar que les empreses farmacèutiques aprofitin ràpidament aquest nou enfocament per a la teràpia, i intensifiquin el desenvolupament d'altres agents que poden mitigar la inflamació vascular. Si aquest esforç es basa en el que molts experts prediuen ara, el judici de CANTOS serà possiblement considerat com un avanç important en el tractament de la malaltia cardiovascular, ja sigui que l'ús del canakinumab mai es converteixi en un lloc comú.
Una paraula de
Ara sembla pràcticament cert que la inflamació juga un paper important en el desenvolupament de l'aterosclerosi i en el resultat de les persones que tenen malaltia vascular aterosclerótica. L'assaig de CANTOS ha demostrat que una teràpia específica dirigida a aspectes específics de la resposta inflamatòria pot millorar significativament el resultat de les persones que corren un alt risc.
Tot i que el canakinumab, el fàrmac emprat en el procés de CANTOS, mai no arriba a un ús generalitzat de les malalties cardiovasculars, els investigadors han establert una nova via per al tractament d'aquesta malaltia. En els propers anys, podem esperar escoltar molt més sobre la inflamació com a causa de l'arteriosclerosi i sobre noves teràpies destinades a suprimir aquesta inflamació.
> Fonts:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Leducq Transatlantic Network en Atherothrombosis. Inflamació en l'arteriosclerosi: des de la fisiopatologia fins a la pràctica. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Teràpia antiinflamatòria amb canakinumab per malaltia aterosclerótica. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Aterosclerosis: Patogènia actual i Opcions terapèutiques. Nat Med 2011; 17: 1410.