Detecció de cèl·lules tumorals circulants i ADN lliure de cèl·lules
* L'1 de juny de 2016, la FDA va aprovar una prova de biopsia líquida per detectar mutacions de EGFR en persones amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites. Aquesta és la primera "prova de sang" aprovada per avaluar i tractar el càncer de pulmó.
Què és una biòpsia líquida? El vostre oncòleg potser ha mencionat aquest nou mètode d'avaluació del càncer de pulmó o és possible que hagi sentit parlar d'aquesta tècnica mentre investiga el seu càncer en línia.
Quin tipus de procediment és això, quan es pot fer, quins són els avantatges i desavantatges, i on ens dirigim a aquest aspecte de la medicina de precisió per al càncer de pulmó?
Què és una biòpsia líquida?
Vostè pot estar familiaritzat amb les biòpsies convencionals de càncer de pulmó. Per diagnosticar un càncer de pulmó , s'obté una mostra del tumor d'alguna manera. Després, a mesura que avança el tractament, es necessiten més biòpsies per veure si el tumor ha "evolucionat", és a dir, si s'ha desenvolupat noves mutacions que la fan resistent al tractament actual.
No seria bo si aquestes biopsies tradicionals (almenys algunes de totes maneres) es podrien substituir per una simple prova de sang? Per al càncer de pulmó, almenys per controlar algunes persones amb un perfil molecular específic, aquest desig és arribar a ser una realitat.
Hi ha molt que no sabem pel que fa al potencial de les biòpsies líquides per controlar el diagnòstic i el tractament del càncer de pulmó, però compartirem algunes de les coses que avui coneixem.
Actualment als Estats Units, totes les biòpsies líquides es consideren investigadores per al diagnòstic i la gestió del càncer de pulmó i no s'han d'utilitzar per guiar el diagnòstic o el seguiment del tractament d'aquest tipus de càncer.
Tipus de biòpsies líquides
Com es pot obtenir una sang per controlar el càncer?
Com arriben les cel·les? És útil començar per parlar exactament del que busquen els metges en una mostra de biòpsia líquida (sang) d'algú amb càncer. Sabem que les cèl·lules tumorals, i més sovint parts de les cèl·lules tumorals, freqüentment s'aparten d'un tumor i entren al torrent sanguini. Això no vol dir que un tumor sigui metastàtic i que fragments de cèl·lules cancerígenes puguin aparèixer a la sang fins i tot en les primeres etapes del càncer. En recerca fins ara, els científics han estat buscant un dels següents:
- Cèl·lules tumorals circulants (CTC) : es refereix a cèl·lules tumorals que es poden trobar a la circulació sanguínia d'algunes persones amb càncer. Fins ara, les CTC són més importants en càncers diferents del càncer de pulmó de les cèl·lules no petites i s'utilitzen principalment per determinar el pronòstic d'aquests càncers. Hi ha alguna evidència que les CTC poden ajudar amb el càncer de pulmó de cèl·lules petites i, en un estudi, el 85% dels pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules petites tenien CTCs. L'avaluació d'aquests CTC en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules petites sembla ser predictiva de la supervivència global.
- ADN tumoral lliure de cèl·lules (ctDNA) : a diferència de les cèl·lules tumorals que es troben menys freqüentment a la sang, aquestes mostres poden detectar fragments de cèl·lules tumorals que s'han trencat d'un tumor i es vessen al torrent sanguini. Això pot passar tant del tumor primari com dels tumors metastàsics. Aquest ctDNA es va trobar en un estudi per estar present en el 82 per cent dels pacients amb càncer amb tumors sòlids no cerebrals. Es va trobar en tumors de totes les etapes però era més probable que es trobés amb estadis més alts del càncer.
- RNA tumoral en plaquetes : probablement ha escoltat menys informació sobre l'ARN tumoral en plaquetes que CTC i ctDNA, però aquesta és una altra àrea interessant sota l'encapçalament de biòpsies líquides. Les plaquetes són conegudes per la seva capacitat per prendre RNA a partir de tumors i poden jugar un paper en la propagació del càncer.
Fins ara, l'aprovació de la FDA només s'ha donat per l'ús de CTC com una mesura per estimar el pronòstic (i ara ctDNA per detectar mutacions EGFR), però l'ús de ctDNA i l'ARN tumoral en plaquetes probablement proporcionarà més assistència en el control del càncer a mesura que passa el temps on
Biopsia líquida versus biòpsia de teixit convencional - Per què l'entusiasme i el que podria semblar?
Es pot preguntar per què hi ha tanta emoció a l'aire per la possibilitat de seguir alguns càncers amb biòpsies líquides.
Anem a enumerar els possibles avantatges i desavantatges a continuació, però primer comparem un exemple de com es pot controlar i tractar el càncer de pulmó amb i sense l'ús d'aquestes biòpsies.
Com podria canviar el canvi en la gestió del càncer de pulmó al diagnòstic?
Imagineu que vostè recentment ha diagnosticat un càncer de pulmó de cèl·lules no petites. Normalment, el diagnòstic es fa mitjançant biòpsies convencionals de càncer de pulmó amb teixit pres de:
- Una biòpsia d'agulla
- Una ecografia endobronquial i una biòpsia (una agulla inserida en un tumor a través d'un tub bronquial durant una broncoscòpia)
- Una biòpsia de pulmó obert (o una toracoscopia, en què s'insereix un instrument il·luminat a través de forats petits al pit o una toracotomía, que implica una incisió a través de la paret del pit per accedir als pulmons)
Aquestes tècniques actuals de biòpsia suposen el risc d'infecció, sagnat, col.lapse d'un pulmó (pneumotòrax) i, per descomptat, dolor.
Una vegada que s'obté el teixit, s'envia perquè el patòleg es miri sota el microscopi i també per a proves especials que busquen anomalies genètiques específiques a les cèl·lules tumorals. Aquest perfil de gen (o molecular) sovint pren diverses setmanes (sovint de cinc a sis) abans que els resultats estiguin disponibles. Si es troba una anormalitat genètica (com ara una mutació EGFR), es pot iniciar un tractament amb un medicament específic, com ara l'inhibidor de la tirosina quinasa Tarceva (erlotinib).
Amb una tècnica de biopsia líquida, en lloc de fer una biòpsia invasiva com una biòpsia d'agulla per obtenir teixit per al perfil del gen (específicament proves de mutació genètica per a les dues mutacions que la prova pot provar actualment), es podria fer un simple empasme de sang: molt prova menys invasiva. I en comptes d'esperar setmanes per als resultats, la ràpida genotipificació en plasma podria donar resultats al voltant de tres dies. Així, en el moment del diagnòstic, els pacients amb una mutació de EGFR podrien tenir la mutació descoberta no només a través d'una prova molt menys invasiva, sinó que es podria iniciar en una teràpia per abordar aquesta mutació en pocs dies. (Encara no tenim la tecnologia per "trobar" altres anomalies genètiques, com ara reordenaments ALK i reordenaments ROS1 ).
Com podria controlar el càncer de pulmó?
Fins i tot més emocionant potser és el potencial d'utilitzar biòpsies líquides per controlar les persones que ja estan sent tractats amb un medicament dirigit a una mutació EGFR.
En aquest moment, una vegada que algú s'inicia amb un inhibidor de l'EGFR, com ara Tarceva, el seguiment de la seva malaltia es controla mitjançant la realització d'exploracions periòdiques de TC per observar el creixement del tumor. Sabem que pràcticament tots els tumors desenvoluparan resistència a aquestes drogues a temps, però aquest període de temps varia considerablement entre diferents persones. Com es pot saber quan ha arribat aquest moment? Tradicionalment, ens assabentem que al tumor s'ha desenvolupat resistència quan una exploració (com una tomografia computada o un escàner PET) mostra que el tumor ha començat a créixer de nou. La majoria de les vegades (tret que els símptomes suggereixin que un càncer està empitjorant) els pacients s'assabenten que el seu medicament ha deixat de funcionar quan reben els resultats d'una anàlisi que mostra un tumor que creix de nou.
En aquest moment, la medicació es deté i la gent s'enfronta a fer una altra biòpsia per avaluar el tumor per buscar els canvis que la fan resistent. Com s'ha assenyalat anteriorment, les biòpsies pulmonars convencionals comporten els riscos d'un procediment més invasiu i, de nou, triguen setmanes sense tractament els resultats i s'entenen on anar a continuació.
En canvi, amb una biopsia líquida realitzada periòdicament, els metges podrien dir molt abans si un tumor s'ha tornat resistent a un medicament. S'ha trobat en estudis que aquests canvis apareixen en ctDNA molt abans que els canvis relacionats amb la resistència apareguin en una tomografia computada. Durant aquest període de temps -entre quan una prova de sang mostra resistència i es troba en una tomografia computada-, la gent estaria usant un medicament que ja no és eficaç i s'enfronta als efectes secundaris d'un medicament que no és necessari. Significa també un període de temps més llarg abans que es pugui canviar a una teràpia efectiva.
Amb els resultats de la biòpsia líquida que presenten resistència, es podria avaluar la mostra de tumors (a partir d'una biopsia líquida) i el pacient es podria canviar a un medicament de pròxima generació dirigit a aquesta mutació genètica o possiblement a un altre tipus de teràpia, com la quimioteràpia o la immunoteràpia .
Heterogeneïtat tumoral i biòpsies líquides
Un altre avantatge potencial que una biòpsia líquida podria tenir sobre una biòpsia convencional de càncer de pulmó està relacionada amb la heterogeneïtat tumoral. Sabem que els càncers de pulmó són heterogenis, la qual cosa significa que diferents parts del tumor (i especialment tumors diferents com el tumor primari i una metàstasi) poden ser una mica diferents en les seves característiques moleculars. Per exemple, una mutació present en cèl·lules canceroses en una part del tumor pot no estar present a les cèl·lules d'una altra part del tumor. Per entendre això, és útil comprovar que els càncers canvien contínuament, desenvolupant noves característiques i mutacions.
Una biòpsia convencional es limita perquè només mostra una àrea específica de teixit. Una biòpsia líquida, en canvi, pot tenir més probabilitats de reflectir les característiques del tumor en general. Això ja s'ha vist en els estudis, en què es pot detectar una mutació accionable del conductor mitjançant una biòpsia líquida que, d'altra manera, es podria perdre en una biòpsia de teixit.
Avantatges de la biòpsia líquida sobre la biòpsia convencional
Per comprendre veritablement l'entusiasme, però també les possibles limitacions del mostreig de biòpsia líquida, pot ajudar a esborrar alguns dels possibles avantatges i desavantatges del procediment.
- Els resultats d'una biòpsia líquida estan més a prop de "temps real". En altres paraules, poden permetre una avaluació més primerenca de l'eficàcia i la resistència d'un tumor durant el tractament. Quan es fa una biòpsia de teixit, els resultats del perfilat molecular (perfilat genètic) sobre el tumor solen requerir diverses setmanes (sovint de cinc a sis), mentre que les proves de mutació de gens en un espècimen de biopsia líquida només triguen tres dies. Aquest és el moment durant el qual es podria utilitzar un tractament específic o durant el qual es podria utilitzar un fàrmac orientat a la propera generació si el tumor és resistent.
- El procediment de biopsia líquida és més ràpid que una biòpsia convencional.
- Les biòpsies líquides són menys invasives.
- Alguns tumors es troben en zones de difícil accés per fer una biòpsia convencional de teixits.
- Alguns tumors i metàstasis no són mostres ideals per fer perfilació gènica, per exemple, metàstasis òssies
- Les biòpsies líquides permeten una heterogeneïtat tumoral. Com s'ha assenyalat anteriorment, la majoria dels tumors són heterogenis. Una biòpsia líquida pot ser capaç de donar mostres més propenses a representar el tumor en conjunt, en contrast amb una mostra de biòpsia convencional que només seria representativa de les cèl·lules en aquesta part particular del tumor.
- Probablement, les tècniques de biopsia líquida eventualment seran menys costoses que les biòpsies convencionals.
- Les biòpsies líquides presenten un menor risc de complicacions que les de tècniques de biòpsia convencionals, com ara el risc d'infecció, sagnat i col.lapse d'un pulmó (pneumotòrax). Aquestes complicacions no només redueixen la qualitat de vida, sinó que també poden produir retards en el tractament (i les conseqüències dels retards podrien significar una progressió tumoral).
- Les biòpsies líquides són menys doloroses.
- Si es necessita repetir una biòpsia a causa del teixit insuficient, és molt més fàcil repetir un sorteig de sang que tornar a fer una biòpsia convencional.
- Avanç de la ciència del càncer. En observar els resultats de les biòpsies líquides realitzades amb més freqüència, els investigadors poden aprendre més sobre com els tumors canvien genèticament al llarg del temps.
- Les biòpsies líquides poden recollir mutacions que es perden en el mostreig del teixit.
- Les biòpsies líquides, si detecten la resistència abans, podrien ajudar a desaprofitar el tractament innecessari (i els efectes secundaris que pateixen aquest tractament), alhora que es maximitza la quantitat de temps que algú utilitza un tractament eficaç.
- Les biòpsies líquides podrien disminuir teòricament la quantitat de radiació donada per la necessitat actual d'escaneigs freqüents per controlar el progrés.
Desavantatges de la biòpsia líquida
En aquest moment, hi ha molt d'aprendre sobre biopsies líquides. Actualment, també, es limiten a detectar mutacions genètiques com les de EGFR (tot i que s'ha parlat de que aviat es podran utilitzar per detectar translocacions i altres canvis). En la majoria dels casos tipus de càncer de pulmó, circulació de cèl·lules cancerígenes o càncer. L'ADN només es produeix en una proporció relativament petita de càncers de pulmó i està influenciada pel tipus i estadi del càncer. Un resultat negatiu d'una biòpsia líquida no significa que el càncer no estigui present en el cos.
Estat actual de les biòpsies líquides per al càncer de pulmó
Les biòpsies líquides s'utilitzen principalment per a la investigació als Estats Units, encara que alguns oncòlegs els utilitzen per detectar o monitoritzar pacients amb mutacions EGFR. Dit això, es va aprovar l'1 de juny de 2016 una prova de biopsia líquida, la primera prova de càncer de pulmó, per avaluar les mutacions de EGFR en pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites.
Almenys un important centre de càncer ofereix ara la prova juntament amb el genotipatge ràpid de plasma per a tots els pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites ja sigui en el moment del diagnòstic o després d'una recaiguda o recurrència del càncer de pulmó .
A Europa, actualment s'estan utilitzant per a persones amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites per avaluar les mutacions de l'EGFR i es consideren necessàries per determinar si les persones són candidates per al tractament amb un inhibidor de la tirosina quinasa.
Què ens porta enrere?
Pot ser confús a l'hora d'aprendre sobre biòpsies líquides, per què aquesta tècnica encara no s'ha fet bé. El que encara no sabem és com les biopsies líquides compliran dos requisits: precisió i fiabilitat. S'ha de determinar que les biòpsies líquides poden proporcionar la mateixa informació (o millor) que les biòpsies de teixits i proporcionar aquesta informació constantment.
El futur
És difícil saber exactament quina és la possibilitat de les biòpsies líquides en aquesta etapa de la investigació, ja que són tan noves. Finalment, s'espera que la tècnica no només contribueixi a estimar el pronòstic i la vigilància de la resistència, sinó com a eina de detecció de la detecció del càncer, tot i que encara és un camí lliure. D'una manera o altra, és un aspecte interessant de la investigació del càncer en l'era de la medicina de precisió.
Fonts:
Bettegowda, C., Sausen, M., Leary, R. et al. Detecció de l'ADN tumoral circulant en les malalties humanes de primerenca i última etapa. Ciència Medicina translacional
Imamura, F., Uchida, J., Kukita, Y. et al. Seguiment de les respostes de tractament i evolució clonal de les cèl·lules tumorals mitjançant la circulació de l'ADN tumoral de gens heterogenis EGFR mutants en el càncer de pulmó. Càncer de pulmó . 2016. 94: 68-73.
Jiang, T., Ren, S., i C. Zhou. Paper de l'anàlisi del ADN del tumor circulant en el càncer de pulmó de cèl·lules no petites. Càncer de pulmó . 2015. 90 (2): 128-34.
Karachaliou, N., Mayo-de-las-Casas, C., Molina-Vila, M. et al. Les biòpsies líquides en temps real es converteixen en una realitat en el tractament del càncer. Anals de medicina translacional . 2015. 3 (3): 36.
Mahaswaran, S., Sequist, L., Nagrath, S. et al. Detecció de mutacions en EGFR en cèl·lules de càncer de pulmó circulants. El New England Journal of Medicine . 2008. 359 (4): 366-77.
Sacher, A., Paweletz, C., Dahlberg, S. et al. Validació prospectiva de genotipatge ràpid de plasma per a la detecció d'EGFR i mutacions de KRAS en càncer de pulmó avançat. Oncologia JAMA . Publicat en línia el 7 d'abril de 2016.
Santarpia, M., Karachaliou, N., Gonzalez-Cao, M. et al. Factibilitat de la prova de DNA tumoral circulant lliure de cèl·lules per al càncer de pulmó. Biomarcadors en Medicina . 2016. 10 (4): 417-30.