Drogues poderoses preferides per al tractament de primera línia
Els inhibidors de la integrasi (també coneguts com a inhibidors de transferència de cadena integras o INSTIs) són una classe poderosa de fàrmac antiretroviral que impedeix que el VIH integri la seva codificació genètica en l'ADN de la cèl·lula hoste infectada. Ho fa bloquejant un enzim anomenat integrasa i, en fer-ho, fa que el VIH no pugui replicar-se.
Isentress (ratelgravir) va ser el primer INSTI aprovat per l'Administració d'Aliments i Drogues dels Estats Units (FDA) el 12 d'octubre de 2007.
Tot plegat, actualment hi ha tres molècules de drogues INSTI aprovades i quatre medicaments combinats de dosis fixes en què un INSTI és un component
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudina)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabine)
Tot i que la droga de combinació integrasa, Dutrebis (ratelgravir + lamivudina), també ha estat aprovada per l'Administració d'Aliments i Drogues dels EUA, actualment no està disponible comercialment als Estats Units.
Els fabricants de fàrmacs ViiV i Janssen Pharmaceuticals estan col·laborant actualment en una altra combinació de fàrmacs que combinaria dolutegravir amb el medicament Edurant (rilpilvirine) . Un altre candidat prometedor d'INSTI, cabotegravir, està sotmès a assaigs humans de fase III.
Com a classe de fàrmacs, els inhibidors de la integrasa es consideren avantatjosos en el tractament de la infecció per VIH, amb requisits de dosificació més fàcils, efectes secundaris menors, perfils de resistència millorats i major durabilitat.
Com a tal, els INSTIs es classifiquen entre les opcions de tractament preferides en moltes directrius del VIH, incloses les dels Estats Units
L'orientació actual del Departament de Salut i Serveis Humans dels EUA situa els inhibidors de la integrasa com un agent preferit de primera línia per a les persones recentment tractades pel VIH. De fet, de les sis opcions de tractament recomanades actualment per als pacients recentment tractats, cinc contenen un inhibidor de la integrasa com a agent farmacològic de la columna vertebral.
Com funcionen els inhibidors de la intergrase?
El VIH integra el seu genoma viral a l'ADN de la cèl·lula hoste en un procés de cinc passos:
- L'enzim integrasa s'uneix a l'ADN del VIH, aquest últim es crea en un procés anomenat transcripció inversa .
- L'ADN del VIH es prepara llavors per a la integració en un procés anomenat cleaving, que literalment esclata la cadena genètica viral, deixant buits oberts en la seva estructura.
- La cadena escindida s'insereix llavors al nucli de la cel·la hoste a través d'un porus nuclear .
- Una vegada dins del nucli, l'ADN del VIH es transfereix a l'ADN de l'amfitrió. És el que es coneix com una reacció de transferència de cadena. En aquesta etapa, l'ADN viral ataca literalment l'ADN de la cèl·lula hoste, separant els enllaços que sostenen l'ADN amfitrió i s'adhereixen a través de les llacunes químiques en el fil d'ADN viral.
- L'atac incita a una resposta natural de protecció anomenada reparacions de buits , en la qual la cel·la receptora repara automàticament qualsevol dany al DNA, essencialment facilitant l'adquisició de la seva codificació genètica.
Simplement bloquejant l'enzim d'integrasa, tot el procés d'integració es deté, efectivament acabant amb el cicle de vida del virus. Tanmateix, atès que la integració és només una de diverses etapes dels cicles de vida del VIH, es prenen altres fàrmacs per inhibir altres estadis, evitant encara més el VIH de replicar-se i garantir que l'activitat viral sigui totalment suprimida (tal com es mesura per la càrrega viral del VIH).
Efectes secundaris i consideracions
A diferència d'altres classes de fàrmacs per al VIH, els inhibidors de la integrasa treballen directament sobre els mecanismes virals en lloc de sobre les cèl·lules. Com a tal, tendeixen a tenir menys efectes secundaris, principalment diarrea, nàusees, fatiga, mal de cap i insomni.
La majoria d'aquests efectes secundaris, però, són transitoris i generalment resolen pel seu compte. Dit això, si experimenta algun esdeveniment advers quan pren una combinació de fàrmacs amb inhibidor integrasa, assessora el metge o la clínica immediatament. No deixeu de tractar sense parlar almenys amb un professional qualificat. Aturar i canviar prematurament pot fer més mal que bé.
De la mateixa manera, mentre que els inhibidors de la integrasa són menys propensos a la resistència prematura al fàrmac , haureu d'evitar la falta de dosis o buits en el tractament. La resistència es produeix quan els nivells de drogues a la sang comencen a disminuir, cosa que permet que els virus mutants emergin i proliferin. Quan això succeeixi, les drogues no podran funcionar tan bé com abans i, en alguns casos, fallen.
Atès que els inhibidors de la integrasa romanen en el flux sanguini durant períodes de temps més llargs, són capaços de suprimir els mutants del VIH, fins i tot quan en ocasions es perden dosis. Però és important comprendre que les interrupcions prolongades no s'aconsegueixen i que l'adhesió diària segueix sent clau per a l'èxit del tractament.
Fonts:
Administració d'Aliments i Drogues dels Estats Units (FDA). "Paquet d'aprovació de fàrmacs - Nom del fàrmac: comprimits de Isentress (ratelgravir) 400mg". Silver Spring, Maryland; 12 d'octubre de 2007.
Institut Nacional d'Al·lèrgies i Malalties Infeccioses (NIAID) "Desenvolupament de fàrmacs preclínics del VIH / SIDA". Bethesda, Maryland; actualitzat el 21 de juliol de 2015.
Departament de Salut i Serveis Humans (DHHS). "Directrius per a l'ús d'agents antiretrovirals en adults i adolescents infectats pel VIH-1". Rockville, Maryland; actualitzat el 28 de gener de 2017; accedit el 24 de març de 2017.
Craigie, R. i Bushman, F. "Integració de l'ADN del VIH". Perspectives de Cold Spring Harbor en Medicina. Juliol de 2012; 2 (7): a006890.
Bushman, F .; Fujiwara, D .; i Craigie, R. "Integració de l'ADN retroviral dirigida per la proteïna d'integració del VIH in vitro" . Ciència. 28 de setembre de 1990; 249 (4976): 1555-1558.