Són inhibidors de JAK classificats com a fàrmacs biològics?
Els inhibidors de JAK (Janus kinase) són una categoria de fàrmacs que s'utilitzen per tractar l'artritis reumatoide . El primer inhibidor de JAK, Xeljanz (citrat de tofacitinib) , va ser aprovat per la FDA el 6 de novembre de 2012. Altres estan en desenvolupament. L'evolució de l'inhibidor de la JAK com a tractament de l'artritis reumatoide va sorgir en els avanços en la immunologia i en la biologia molecular que van conduir al desenvolupament de fàrmacs biològics .
Explorem el paper dels inhibidors de la JAK en el sistema immunològic i en la gestió de l'artritis reumatoide.
Les citocines es van explicar
La majoria de les persones amb artritis reumatoide (i altres malalties inflamatòries) probablement no estaven familiaritzades amb el terme mèdic, citocines , abans que el primer fàrmac biològic, Enbrel (etanercept) , va ser aprovat el 1998. Per entendre com funcionen les drogues biològiques, els pacients van bloquejar curs en immunologia.
Els pacients van saber que les citocines són proteïnes que es produeixen per les cèl·lules i que estan implicades en la regulació de respostes inflamatòries . Les citoquines interactuen amb les cèl·lules del sistema immunitari per regular la resposta del cos a la malaltia i la infecció, i per mediar els processos cel·lulars normals del cos. Les citocines també participen en respostes autoimmunes anòmales. Hi ha diversos tipus de citoquinas diferents.
S'han creat fàrmacs biològics per interferir amb la funció de citocines (per exemple, inhibir o bloquejar TNF (factor de necrosi tumoral) i diverses de les interleucines (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), per inhibir el segon senyal necessari per a l'activació de la cèl·lula T, i per esgotar les cèl·lules B.
Tot i que els diferents fàrmacs biològics tenen diferents objectius dins del sistema immunitari, l'objectiu és igual d'aigualir les molècules proinflamatòries, controlant la malaltia reumàtica .
Medicaments de molècula petita per a l'artritis reumatoide
Un inhibidor de JAK no està classificat com a fàrmac biològic. En lloc d'això, es classifica com una petita molècula DMARD (medicament anti-reumàtic que modifica la malaltia).
L'objectiu d'un inhibidor JAK és la via JAK que és una via de senyalització situada dins de les cèl·lules que tenen un paper destacat en el procés inflamatori associat a l'artritis reumatoide. Concretament, les JAK (Janus kinases) són enzims intracel·lulars (és a dir, proteïnes citoplasmàtiques tirosina quinasas) que transmeten senyals procedents de múltiples receptors de citoquinas al nucli de les cèl·lules.
Segons els informes, hi ha més de 500 quinasas en el "cinoma" humà i es divideixen en vuit famílies. Les JAK estan en la família de la proteïna tirosina de la proteïna: una família que té 90 membres. La família Janus kinase (JAK) inclou TYK2, JAK1, JAK2 i JAK3.
Una vegada que els investigadors van adonar-se del paper significatiu que jugaven els JAK en la senyalització de citocines, es van convertir en un focus més d'estudis clínics. Tofacitinib va ser el primer inhibidor de la JAK que es va provar clínicament i es va aprovar per a l'artritis reumatoide. Tofacitinib, fabricat per Pfizer, Inc., inhibeix JAK3 i JAK1 i JAK2 en menor mesura. Tofacitinib no afecta significativament el TYK2.
Tofacitinib: el primer inhibidor JAK aprovat per l'artritis reumatoide
Tofacitinib (marca Xeljanz) va ser aprovat com un tractament per a adults amb artritis reumatoide moderadament-greu-actiu que va tenir una resposta insuficient o intolerància al metotrexat .
Xeljanz és una medicació oral, disponible com una pastilla de 5 mg que es prendrà dues vegades al dia. Es pot prendre amb o sense menjar. També hi ha disponible una dosi de 11 mg una vegada al dia, anomenada Xeljanz-XR (alliberament estès). Xeljanz es pot prendre sol (és a dir, s'utilitza com a monoteràpia), o es pot combinar amb metotrexat o amb alguns altres DMARD no biològics. Xeljanz no s'hauria d'utilitzar amb medicaments biològics.
Seguretat de les drogues inhibidores de JAK
Com que es va avaluar la seguretat respecte a Xeljanz (tofacitinib), els investigadors van concloure que era comparable a les drogues biològiques. Hi ha un major risc d'infeccions, anomalies potencials amb proves de funció hepàtica i el potencial de neutropenia (baix nivell de neutròfils, tipus de glòbuls blancs), hiperlipidèmia (lípids elevats o greixos a la sang) i elevació de la creatinina sèrica amb ús de tofacitinib.
Es va requerir una advertència de caixa negra com a part de l'aprovació i etiquetatge de tofacitinib per alertar sobre aquests greus efectes adversos.
Baricitinib
Baricitinib va ser el segon inhibidor de JAK a presentar una NDA (New Drug Application) a la FDA al gener de 2016. La FDA ha estès el període de revisió de Baricitinib per permetre el temps de revisió de les dades addicionals proporcionades pel fabricant de medicaments, Lily i Incyte. Les dades addicionals es van proporcionar en resposta a una sol · licitud d'informació de la FDA. La informació addicional es considera una esmena important a la NDA original i s'afegeix 3 mesos al període de revisió.
Al desembre de 2016, el Comitè Europeu de Medicaments per a l'ús humà (CHMP) de l'Agència Europea de Medicaments va recomanar la concessió d'una autorització de comercialització a la Unió Europea (UE) per a Olumiant (baricitinib). Es va recomanar a Baricitinib per al tractament d'adults amb artritis reumatoide activa moderada a severa que no han respost adequadament o que no poden tolerar una o més drogues anti-reumàtiques que modifiquen la malaltia (DMARD).
Baricitinib és un inhibidor oral JAK1 / 2, que es realitza una vegada al dia, indicat per al tractament de l'artritis reumatoide moderada a severa. Les dades de prova clínica han demostrat una millora significativa en el dolor, la fatiga, la funció física i la qualitat de vida de la salut física en pacients prèviament no tractats i en aquells que van fracassar altres fàrmacs.
Una paraula de
Per reiterar, els inhibidors de JAK es classifiquen com molècula petita DMARD, no biològica. La diferència principal és que els inhibidors de JAK funcionen intracel·lularment (cèl·lules internes) i els fàrmacs biològics tenen objectius extracel·lulars (p. Ex., Receptors a la superfície de les cèl·lules). A més, els inhibidors de JAK són medicaments orals, mentre que els biològics són injectable o administrats per infusió.
Atès que les persones amb artritis reumatoide no tenen la mateixa resposta al tractament, és important desenvolupar i posar a disposició noves opcions de tractament. A més de tofacitinib i baricitinib que es van discutir anteriorment, els assaigs de la fase III clínica estan en progrés utilitzant els dos inhibidors de l'enzimàtic i els inhibidors de la JAK1 de filgotinib i ABT-494.
> Fonts:
> Furst, Daniel E., MD. Descripció general d'agents biològics i inhibidors de la kinasa en les malalties reumàtiques. Actualitzat. Actualitzat el 2 de febrer de 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. Xarxes de citocines en malalties reumàtiques: implicacions per a la teràpia. Actualitzat. Actualitzat el 5 de novembre de 2015.
> Nakayamada, S. et al. Progrés recent en inhibidors de JAK per al tractament de l'artritis reumatoide. BioDrugs. Octubre de 2016.
> O'Shea, John J. et al. Inhibidors de Janus Kinasa en malalties autoimmunitàries. Anals de les malalties reumàtiques. Abril de 2013.
> Elvidge, Suzanne. La FDA retarda la decisió sobre la droga d'artritis de Lilly i Incyte. BiopharmaDIVE. 17 de gener de 2017.