A mitjan 2017, Merck va anunciar resultats favorables amb el seu assaig REVEAL, un estudi de resultats fonamental amb el seu fàrmac en investigació, anacetrapib. Anacetrapib està dissenyat per augmentar els nivells de colesterol HDL ( colesterol "bo"). El comunicat de premsa de Merck va declarar que, quan es va afegir a la teràpia de estatina , l'anacetrapib va reduir significativament la incidència d'esdeveniments cardiovasculars en pacients amb risc elevat de malalties del cor .
L'anunci va ser una gran sorpresa per a la majoria dels cardiòlegs.
Per què una sorpresa?
Anacetrapib és un inhibidor de la proteïna de transferència d'éster de colesterol (CETP), una classe de fàrmacs específicament dissenyats per augmentar considerablement els nivells de colesterol HDL en la sang. Atès que els nivells elevats de colesterol HDL han estat associats amb un risc cardiovascular reduït, els experts van creure que els fàrmacs que van inhibir CETP resultarien molt beneficiosos en persones amb risc cardiovascular elevat.
En conseqüència, des de la dècada de 1990, diverses companyies farmacèutiques han gastat milers de milions de dòlars desenvolupant i provant diversos inhibidors de CETP. Els experts en cardiovascular i els inversors van ser gairebé unànimes al pensar que almenys alguns dels inhibidors de la CETP es convertirien en superproducers.
No s'ha acabat així. De fet, durant diversos anys abans de l'anunci de Merck de 2017, els inhibidors de CETP havien estat universalment considerats com un dels "bustos" més costosos de la història farmacèutica.
Fins i tot amb la declaració preliminar d'èxit de Merck amb anacetrapib, molts experts segueixen sent escèptics que els inhibidors de CETP en general, o l'anacetrapib en particular, tindran un impacte molt positiu en la vida de les persones o en els beneficis de qualsevol companyia farmacològica.
Una breu història dels inhibidors de CETP
La inhibició de l'enzim CETP es va convertir en un objectiu atractiu per als fabricants de medicaments als anys noranta, quan es va saber que els roedores sense CETP tenien alts nivells de HDL i resistien a l' aterosclerosi .
Poc després (una vegada que els investigadors van començar a buscar-los), també es van identificar diverses persones que tenien mutacions en el seu gen CETP que es van associar amb alts nivells de HDL i un risc molt reduït de malaltia coronària (CAD) .
La implicació era òbvia: simplement dissenyeu medicaments que inhibeixin CETP, i elevaran els nivells de HDL i, per tant, reduiran les malalties cardiovasculars. Amb un gran esforç i amb una gran despesa, diverses empreses farmacèutiques van llançar programes importants per fer-ho. I a mitjans de la dècada de 2000, es van començar a fer proves clíniques amb diversos inhibidors CETP prometedors, a una gran fanfàrria i al recompte entusiasta de pollastres pre-omplerts.
Per tant, la sorpresa va ser real quan, durant més d'una dècada, els resultats dels assaigs clínics amb inhibidors de CETP eren (almenys) decebedors.
El primer fàrmac a fracassar va ser torcetrapib (Pfizer), el 2006. En el procés ILLUMINATE, les persones d'una població d'alt risc es van assignar a l'atzar per rebre torcetrapib o placebo (juntament amb una estatina). L'inhibidor de CETP semblava fer el que tothom volia fer: les persones que rebien torcetrapib tenien un augment del 72% en els nivells de HDL i una disminució del 24% en el colesterol LDL, de manera que es preveia una gran reducció en els esdeveniments cardiovasculars.
No obstant això, va passar el contrari. Al final de l'estudi, les persones aleatoritzades a torcetrapib realment tenien un increment del 25 per cent en esdeveniments cardiovasculars i un augment del 58 per cent en les morts. Pfizer va abandonar ràpidament el torcetrapib.
Els experts van expressar sorpresa generalitzada i atordida davant d'aquest resultat negatiu. La sorpresa es va tornar a la dimissió durant els anys següents, ja que altres inhibidors de CETP en desenvolupament també no van millorar els resultats, tot i produir augments molt grans en el colesterol HDL.
El 2012, Hoffman-La Roche va deixar de desenvolupar el seu inhibidor de CETP, dalcetrapib, quan una anàlisi provisional del seu gran assaig clínic no mostra cap benefici clínic.
I el 2015 Eli Lilly va deixar de desenvolupar el evacetrapib, per la mateixa raó.
L'any 2015, gairebé tots creien que perseguir els inhibidors de CETP s'havia convertit en un carreró sense sostre. De fet, Merck va considerar detenir el seu assaig REVEAL amb anacetrapib en aquell moment, però finalment va triar continuar.
En el moment en què Merck va fer el seu anunci de juny de 2017, va ser l'èxit aparent d'un inhibidor de CETP, no el seu fracàs, que va resultar ser la sorpresa.
En qualsevol cas, ningú hauria d'estar sorprès
Si vam fer un cop d'ull al que se sap de les lipoproteïnes HDL i CETP, els resultats "sorprenents" que es veuen amb els diversos inhibidors de CETP no serien de sorpresa.
Resulta que les accions de l'enzim CETP són molt complexes i tenen diversos efectes no només del colesterol HDL, sinó també del colesterol LDL i d'altres aspectes del metabolisme de lípids. A causa d'aquesta complexitat, realment no es pot predir per endavant quins efectes tindrà una reducció de l'enzim CETP en els resultats clínics. La literatura de recerca proporciona molta evidència que la inhibició de CETP podria empitjorar les coses en determinades circumstàncies.
Per exemple, mentre que (com hem assenyalat), algunes persones amb una reducció genètica en l'activitat de CETP presenten nivells elevats de HDL i un risc reduït de malaltia cardiovascular, resulta que altres persones que tenen una reducció genètica tipus diferent en CETP tenen alts nivells de HDL però un major risc de patir malalties del cor. Sembla que l'enzim CETP pot promoure i, de vegades, protegir contra l'aterosclerosi accelerada, depenent del perfil genètic d'una persona, del seu estat metabòlic i, probablement, d'altres factors.
Per il·lustrar aquest punt, els investigadors semblen haver identificat un subconjunt de persones de l'assaig ILLUMINATE que tenien un cert perfil genètic, en el qual torcetrapib reduïa un risc cardiovascular (malgrat que aquest fàrmac empitjorava els resultats en la població general). Potser l'ús reeixit d'inhibidors de CETP requereix la selecció acurada dels pacients, utilitzant perfils genètics i / o metabòlics.
El fet és que l'èxit o el fracàs de la inhibició de CETP és complexa i multifactorial, i qualsevol que es demana que sigui "sorprès" pels resultats clínics amb algun d'aquests fàrmacs probablement no entengui el complicat que es tracta d'aquest problema.
Will Anacetrapib es convertirà en un gran repartiment?
En l'assaig REVEAL, es van assignar aleatòriament més de 30.000 persones amb malaltia vascular aterosclerótica per rebre anacetrapib més dosis elevada o atorvastatina o atoravstatina sola. Després de quatre anys, hi va haver una reducció del 9% del risc cardiovascular en aquells que rebien anacetrapib. El resultat mesurat en l'estudi REVEAL va ser un compost de mort per CAD, atac cardíac i un requisit per a la revascularització de l'artèria coronària (és a dir, cirurgia de bypass o stent ). Tanmateix, no es va reduir la mortalitat global.
En un comunicat de premsa, Merck va indicar que "consideraran si s'han de presentar" per obtenir l'aprovació de medicaments amb la FDA. Aquesta aparent reticència no és habitual per a un comunicat de premsa de la companyia farmacèutica que anuncia un assaig clínic amb èxit. És probable que es reconegui de forma tàcita que la magnitud del benefici d'anacetrapib sembla una mica marginal, almenys quan es compara amb els riscos desconeguts de la teràpia a llarg termini amb aquest fàrmac.
L'anacetrapib s'emmagatzema durant llargs períodes de temps a les cèl·lules grasses, i per tant roman en el cos durant molt de temps. Això pot resultar ser una gran preocupació si, per exemple, es descobreix una toxicitat poc freqüent però greu. Aquest factor és el que la companyia ha de "considerar", ja que decideix si seguir endavant.
Per tant, sembla qüestionable que Merck espera grans coses d'aquest fàrmac, i sembla particularment improbable que l'anacetrapib es converteixi finalment en el inhibidor del CETP que tots esperaven.
Ara mateix, sembla més probable que anacetrapib es converteixi, en tot cas, en un agent de nínxol en la gestió del risc cardiovascular.
Una paraula de
L'anunci de Merck d'un resultat exitós en la seva clínica amb el inhibidor de CETP, anacetrapib, tot i que és encoratjador, hauria de ser considerat de manera circumscrita en aquest moment.
Tenint en compte la història decebedora d'altres inhibidors de CETP, algunes de les peculiaritats d'aquest medicament en particular, i el fet que Merck sembla indecís sobre el fàrmac, no hem d'estar molt emocionats en aquest punt sobre l'anacetrapib com una nova forma important de reduir el risc cardiovascular .
> Fonts:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. Inhibició CETP: falles passades i esperances futures. Estadístiques de la Medicina Clínica: Cardiologia 2016: 10 37-42 DOI: 10.4137 / CMC.S32667.
> El grup col·laboratiu HPS3-TIMI55-REVEAL. Efectes de l'anacetrapib en pacients amb malaltia vascular aterosclerótica (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.