Exploració de biomarcadors que poden predir la probabilitat de reduir el seu càncer
La idea d'utilitzar el sistema immunitari propis de la persona per combatre el càncer no és nou, però aconseguir que aquest concepte es tradueixi en pràctica mèdica ha estat una batalla difícil.
La bona notícia és que amb l'èxit recent de medicaments anomenats inhibidors del control immune , s'ha revitalitzat l'ús de la immunoteràpia per tractar el càncer. Ara, a més de desenvolupar més inhibidors del control immune, els investigadors estan trobant maneres d'identificar millor els millors candidats per a aquestes drogues.
En altres paraules, els experts volen unir quins pacients tenen més possibilitats de beneficiar-se d'aquest tipus d'immunoteràpia, és a dir, el càncer és més probable que es redueixi o fins i tot es desvangeixi com a resultat d'aquest tractament.
Les respostes no són senzilles, per la qual cosa val la pena tenir temps per comprendre els fonaments d'aquest avanç de la recerca.
Resposta al bloqueig immune de control: biomarcadors
Els investigadors investiguen maneres d'identificar quines immunoteràpies seran més eficaços per a cada pacient. L'ideal és que un oncòleg (un metge especialitzat en el tractament del càncer) voldria provar les cèl·lules cancerígenes d'una persona per un biomarcador (o biomarcadors múltiples).
Aquests biomarcadors prediuen la probabilitat d'una persona de respondre a una immunoteràpia específica. D'aquesta manera, el temps i el potencial d' efectes adversos no es malgasten en un fàrmac que ja es coneix com menys efectiu per a aquest tipus de cèl·lules cancerígenes.
Tres exemples de biomarcadors de càncer que poden ajudar a predir la resposta d'una persona als inhibidors del control immune són:
- Expressió de PD-L1 (si les cèl·lules dins d'un tumor expressen una proteïna anomenada lligand de mort programada 1)
- La càrrega mutacional (si les cèl·lules dins d'un tumor presenten altes taxes de mutacions genètiques)
- Estat de reparació de desajustament (si les cèl·lules dins d'un tumor són deficient o poc competents)
Anem a explorar aquests tres biomarcadors amb més detall.
D'aquesta manera, es pot comprendre una mica de la ciència per què un inhibidor del punt de verificació del sistema immunitari pot funcionar per a una persona i no per a un altre.
Expressió PD-L1
El PDL-1 és una proteïna expressada a la superfície d'algunes cèl·lules cancerígenes. El seu propòsit és enganyar el sistema immunitari al pensar que aquestes cèl·lules canceroses són saludables o "bones". D'aquesta manera, el tumor evita un atac del sistema immune: una tàctica astuta, però sofisticada i evasiva.
No obstant això, ara hi ha medicaments que bloquegen el PD-L1 . D'aquesta manera el sistema immunitari detecta el càncer perquè les cèl·lules canceroses han perdut la seva màscara, per dir-ho així. Les drogues que bloquegen el PD-L1 es diuen inhibidors del punt de verificació del sistema immune i inclouen:
- Tecentriq (porterolizumab): blocs PD-L1
- Bavencio (avelumab): blocs PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): blocs PD-L1
Aquests fàrmacs han estat útils en el tractament de diversos càncers com el càncer de bufeta, el càncer de pulmó de cèl·lules no petites i el càncer de pell de la cèl lula de Merkel.
També hi ha inhibidors de control immune que bloquegen el PD-1 (que s'uneix a la PD-L1 i que també pot expressar-se amb cèl·lules cancerígenes), que inclouen:
- Opdivo (nivolumab): blocs PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): blocs PD-1
La investigació mostra que aquests fàrmacs són útils en el tractament de càncers com el melanoma, el càncer de pulmó de cèl·lules no petites, el càncer de ronyó, el càncer de bufeta, els càncers de cap i coll i el limfoma Hodgkin.
En la recerca de biomarcadors que determinarien la probabilitat que una persona respongui a una de les drogues anteriors, els investigadors han començat a provar cèl·lules de càncer per a la PD-L1. De fet, mentre que la investigació mostra l'expressió de PD-L1 és l'únic factor més vinculat a la resposta a un bloquejador PD-L1 o PD-1, encara cal fer més investigacions.
En altres paraules, l'expressió de PD-L1 per si sol no pot ser un indicador suficient de si el càncer d'una persona es reduirà o es desaparegui amb un dels fàrmacs abans esmentats. No és un biomarcador perfecte, però fins ara és bo.
Carrega mutacional
A més de l'expressió de PD-L1 sobre cèl·lules cancerígenes, els investigadors han estudiat el vincle entre la càrrega mutacional d'un tumor i la seva resposta a un inhibidor immune.
En primer lloc, per entendre què és la càrrega mutacional, ha d'entendre què és la mutació i com es relaciona amb el càncer.
Què és una mutació?
Una mutació és un canvi en la seqüència d'ADN que constitueix un gen. Les mutacions poden ser hereditàries (és a dir, es van passar dels vostres pares) o s'han adquirit.
Amb mutacions adquirides, la mutació només està present a les cèl·lules somàtiques (totes les cèl·lules del cos, però les cèl·lules d'òvul i espermatozoides), de manera que no es poden passar a la següent generació. Les mutacions adquirides poden produir-se a partir de factors ambientals, com ara danys al sol o fumar, o d'un error que es produeix quan l'ADN de la cèl·lula s'està copiant (anomenat replicació).
Igual que en les cèl·lules normals, les mutacions adquirides també es produeixen en les cèl·lules cancerígenes, i certs tipus de càncers tenen taxes més altes de mutacions que altres. Per exemple, dos tipus de càncer que tenen un elevat nombre de mutacions somàtiques són el càncer de pulmó , l'exposició al fum de cigarrets i el melanoma , a causa de l'exposició al sol.
Què és una alta càrrega mutacional?
Hi ha investigacions que suggereixen que els tumors amb altes taxes de mutacions somàtiques (major càrrega mutacional) tenen més probabilitats de respondre als inhibidors del control immune que els tumors amb taxes més baixes de mutacions genètiques.
Això té sentit perquè, amb més mutacions, un tumor seria teòricament més recognoscible per al sistema immunitari d'una persona. En altres paraules, és difícil ocultar-se amb totes aquestes anomalies de seqüència de gens.
De fet, aquestes noves seqüències de gens acaben creant noves proteïnes anomenades neoantígens. Són aquests neoantigens que amb esperança reconeguts pel sistema immunitari i atacats (anomenats neoantigens per al càncer immunogenic perquè provoquen una resposta immune).
Estat de reparació de desajustament
El cos humà passa per un procés de reparació constant per reparar els errors d'ADN realitzats durant la replicació cel·lular. Aquest procés per reparar errors d'ADN s'anomena reparació de desajustament.
La investigació sobre els inhibidors del control immune ha revelat que es pot utilitzar un estat de reparació de desacord tumoral per predir la resposta d'una persona a la immunoteràpia. Concretament, els tumors que no coincideixen en la reparació són deficients (el que significa que les dues còpies del gen de reparació de desajustos estan mutades o silenciades) no poden reparar errors de l'ADN.
Si les cèl·lules canceroses tenen una disminució de la capacitat de reparar el dany de l'ADN, poden acumular moltes mutacions que els fan recognoscibles al sistema immunològic . En altres paraules, comencen a semblar cada vegada més diferents de les cèl·lules normals (no canceroses).
La investigació mostra que els càncers amb deficiències de manca de reparació contenen molts glòbuls blancs que han deixat el torrent sanguini per entrar al tumor, signe d'una resposta immune sòlida i una indicació que aquest càncer és molt més vulnerable a la immunoteràpia.
Això contrasta amb els càncers aptes per a la manca de reparació, amb poca infiltració de tumors de glòbuls blancs.
El càncer i el sistema immunitari: una interacció complexa
L'aparició d'immunoteràpies que apunten a les proteïnes de control ha portat excitació i esperança a aquells que tracten i suporten el càncer. Però donat el biomarcador imperfecte de l'expressió de PD-L1, cal identificar i investigar altres biomarcadors de confiança. Si bé la càrrega mutacional i la incompatibilitat de la reparació de l'ADN són excel·lents arrencades, encara cal validar les proves per al seu ús en pacients.
Amb això, determinar les possibilitats d'una persona de respondre a una immunoteràpia específica probablement provindrà d'una anàlisi de múltiples tipus de dades: el perfil genètic del tumor, per així dir-ho.
Una paraula de
En una nota final, és important no quedar massa atapeït amb els detalls complexos que es presenten aquí.
Més aviat, si us plau, entenc que, tot i ser prometedors i extremadament apassionants, els inhibidors del control immune només són aprovats per la FDA per tractar tipus i estadis específics de càncer. Poden o no ser la resposta per a vostè o per a un ésser estimat, però demostren un gran progrés en el desenvolupament de nous tractaments per al càncer. De qualsevol manera, mantingueu-vos esperançats i continueu amb el vostre viatge confortable.
> Fonts:
> Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. La immunoteràpia del càncer: el començament del final del càncer? BMC Med . 2016 5 de maig; 14: 73.
> Le Dt et al. Bloqueig PD-1 en tumors amb deficiència de manca de reparació. N Eng J Med . 2015 juny 25; 372 (26): 2509-20.
> Masucci GV et al. Validació de biomarcadors per predir la resposta a la immunoteràpia en càncer: volum 1: validació preanalítica i analítica. J Immunother Cancer . 2016 15 de novembre; 4: 76. eCollection 2016.
> Mouw KW, Goldberg MS, Konstantinopoulos PA, D'Andrea AD. Danys d'ADN i biomarcadors de reparació de la resposta a la immunoteràpia. Cancer Discov . 2017 Jul; 7 (7): 675-93.
> Shoushtari AN, Wolchok J, Hellman M. (2017). Principis de la immunoteràpia del càncer. Atkins MB, ed. Actualitzat. Waltham, MA: UpToDate Inc.