Alguns avanços ATO que vostè ha de saber
El triòxid d'arsènic, també conegut com ATO o trisenox, és un tractament contra el càncer per a un subtipus de leucèmia mieloide aguda coneguda com leucèmia promielocítica aguda o APL . Aquest subtipus de leucèmia també s'anomena "subtipus M3" de leucèmia mieloide aguda .
Els resultats que utilitzen l'ATO en el tractament dels pacients recentment diagnosticats amb un risc de baix a intermedi APL han estat molt favorables.
Aquests èxits també han impulsat la investigació científica que investiga l'ús potencial de l'ATO en molts càncers diferents de l'APL, incloent tumors malignes no leucèmics com el càncer de còlon metastàtic i el tumor cerebral , glioblastoma multiforme.
L'ATO es combina sovint amb l'àcid trans-retinoic (ATRA), un agent retinoide utilitzat en el tractament de la leucèmia promielocítica aguda. Els compostos retinoides poden unir els receptors a les cèl·lules per tenir accions importants en els cicles de la vida cel·lular. La combinació d'ATRA plus ATO ha demostrat ser superior a la quimioteràpia ATRA plus en el tractament de pacients amb risc estàndard amb leucèmia promielocítica aguda (APL) recentment diagnosticada.
Com funciona ATO?
El mecanisme d'acció de l'ATO no s'entén completament.
En els estudis de laboratori de les cèl·lules leucèmicas promielocíticas humanes, l'ATO va produir canvis en l'aparició de les cèl·lules, així com els trencaments en l'ADN, ambdós indicadors d'un procés conegut com apoptosi o mort cel·lular programada.
L'ATO també causa danys a la proteïna de fusió que fabriquen aquestes cèl·lules promielocíticas, anomenades Leucèmies Pro-Mielocíticas / Receptor-Àlx Retinòlic (PML / RAR alfa). Les proteïnes de fusió són proteïnes creades a través de l'unió de dos o més gens que inicialment van codificar proteïnes separades.
ATO per APL
L'ATO s'aprova per al seu ús en el tractament de certs casos de leucèmia promielocítica aguda , o APL, de la manera següent:
- Recentment diagnosticat APL de baix a intermedi, on l'ATO s'utilitza en combinació amb l'àtom trans-retinoic, o ATRA.
- APL recidivada / refractària, en persones que els tractaments previs incloïen un retinoide i quimioteràpia, en presència de certs canvis genètics en les cèl·lules cancerígenes -la translocació t (15; 17) i / o la presència de leucèmia mielocítica / àcid retinoic -receptor-alfa (PML / RAR-alfa).
El recompte de WBC en una persona o en el moment de l'avaluació inicial i diagnòstic d'APL s'utilitza sovint per crear aquests grups de risc APL, per la qual s'utilitzen les següents categories:
- APL de risc baix o intermedi = Compte inicial de WBC ≤ 10,000 / microL;
- APL d'alt risc = Compte inicial del WBC> 10,000 / microL.
No s'ha establert la seguretat i eficàcia de l'ATO en nens de fins a 17 anys. No hi ha dades disponibles per a nens menors de 5 anys, i les dades són limitades en nens grans: en un anàlisi, set pacients menors de 18 anys (rang de 5 a 16 anys) van ser tractats amb ATO a la dosi recomanada de 0,15 mg / kg / dia, i cinc pacients van aconseguir una resposta completa.
Les taxes de resposta d'altres subtipus AML a l'ATO no s'han examinat. Els estudis amb ATO estan en curs, i en el futur, pot haver-hi diverses aplicacions addicionals per a aquest agent en el tractament del càncer.
ATO + ATRA com a teràpia d'inducció
El tractament de l'APL difereix d'altres tipus d'AML. El primer pas del tractament, conegut com a inducció, vol generar remissió i implica forçar les cèl·lules anormals d'APL, els promielocitos, a créixer en cèl·lules més normals.
L'àtode trans-retinoic, o ATRA, és un fàrmac no químic que s'utilitza sovint per a la inducció, ja que obliga els promielocitos malignes a madurar en els neutròfils. Es tracta d'un compost que està relacionat amb la vitamina A. ATRA, sol, però, en general no és suficient per fer el treball d'induir la remissió, és a dir, les remissions amb ATRA, solen, tendeixen a ser de curta durada i només duren uns mesos .
D'aquesta manera, ATRA sol combinar-se amb altres agents per induir la remissió en persones amb APL. L'ATRA combinat amb la quimioteràpia basada en antraciclines és el tractament estàndard per al qual existeix l'experiència clínica més extensa i la major quantitat de dades.
Tanmateix, hi ha una mica d'interès en l'ús de l'ATO (quan està disponible) amb ATRA, en lloc de la quimioteràpia estàndard basada en antraciclines. Inicialment, es veia com una opció per a les persones que no podien tolerar la quimioteràpia basada en antraciclines. Tanmateix, les dades recents de prova clínica suggereixen que la combinació d'ATRA + ATO pot produir resultats que siguin tan bons, si no superiors als règims estàndard que combinen ATRA amb quimioteràpia-en els tipus de pacients adequats.
La majoria de les dades de ATRA + ATO provenen d'estudis en els quals les persones tenien APL de baix risc i APL de risc intermedi; hi ha menys informació disponible sobre com ATRA + ATO podria comparar-se amb la quimioteràpia ATRA + en pacients amb APL d'alt risc.
Teràpies de consolidació
Igual que amb altres tipus d'AML, els pacients amb APL passen a rebre tractament addicional, molt després del seu règim d'inducció inicial, i aquest tractament posterior es coneix com a teràpia de consolidació.
Els règims específics de fàrmacs utilitzats depenen, en part, dels tractaments que es van donar com a teràpia d'inducció. Exemples de teràpies de consolidació segueixen:
- Antraciclina + ATRA durant uns quants cicles (es poden utilitzar diferents antraciclines en diferents cicles)
- Antraciclina + citarabina durant almenys 2 cicles
- ATO per 2 cicles durant al voltant de 75 dies, després ATRA + antraciclina per a 2 cicles
- ATRA plus ATO per diversos cicles
Teràpies de manteniment
Per a alguns pacients amb APL, la consolidació pot ser seguida de teràpia de manteniment amb ATRA durant almenys un any. De vegades es donen dosis baixes de la quimioteràpia 6-mercaptopurina (6-MP) i metotrexat.
ATO per a altres llocs de malalties: investigació preliminar
Els èxits amb l'ATO en el tractament de l'APL han estimulat l'interès científic en els rols potencials de l'ATO en el tractament d'altres tumors malignes.
En molts casos, la investigació és molt preliminar, de vegades limitada a "tubs d'assaig i estudis d'animals", però, el fet que l'ATO s'estigui explorant en una varietat tan diversa de llocs i configuracions de malalties és, per si sola, notable.
Una mostra d'aquestes diferents adreces de recerca segueix.
Metàstasis pulmonars del càncer de còlon
La teràpia de cèl·lules T adopta un tractament que ajuda a combatre el càncer i altres malalties del sistema immunitari. Les cèl·lules T es recullen del pacient i es cultiven al laboratori per maximitzar les probabilitats d'una resposta exitosa del sistema immunitari, i després tornar al pacient a combatre el càncer.
En un estudi per animals de Wang i col·legues publicats a Oncotarget , l'ATO combinada amb cèl·lules T citotòxiques va tenir un efecte sinèrgic i un temps de supervivència prolongada en un model de metàstasi pulmonar del càncer de còlon. Wang i els investigadors van assenyalar que els èxits amb la teràpia adoptiva de cèl·lules T sovint es atribueixen a la reducció de les cèl·lules T reguladores i que l'ATO pot tenir efectes positius al esgotar aquestes cèl·lules.
Metàstasis pulmonars del càncer de fetge
Atès l'èxit de l'ATO a l'APL, els investigadors es van preguntar si l'ATO podria tenir un efecte similar en el càncer de fetge. S'ha demostrat que les infusions de l'ATO inhibeixen el creixement del tumor en el càncer de fetge, segons un informe de Lu i col·legues.
A més, es considera que l'ATO és un medicament efectiu en el tractament de metàstasis pulmonars del càncer de fetge amb dolor relacionat amb el càncer. Lu i els seus companys van assenyalar que els estudis han demostrat que l'ATO pot inhibir la invasió i la metàstasi de les cèl·lules del càncer de fetge inhibint una proteïna anomenada RhoC i que RhoC i la seva "cosina molècula" no poden participar en la funció antitumoral de l'ATO .
Per tant, van intentar estudiar el mecanisme de la inhibició de cèl·lules metastàtiques per càncer de fetge per ATO. Utilitzaren els patrons d'expressió de ezrin abans i després del tractament de l'ATO com a finestra d'observació, i van trobar que el tractament ATO pot disminuir de manera significativa l'expressió de ezrin en el càncer de fetge.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, o GBM, és un tumor cerebral agressiu de ràpid creixement. Aquest és el tipus de càncer que va prendre la vida de Ted Kennedy i el que el senador John McCain va ser diagnosticat en 2017.
S'ha informat que el triòxido d'arsènic inhibeix, però no retorna el creixement d'una àmplia varietat de tumors sòlids, incloent GBM a una dosi clínica segura (1-2 μM). Yoshimura i els seus col.legues van assenyalar que una baixa concentració (2 μM) de triòxido d'arsènic podria induir la diferenciació de les cèl·lules GBM i també pot millorar l'efecte d'altres teràpies contra el càncer quan s'utilitza en combinació en el seu estudi de ratolí i l'esperança és que això pugui representar noves oportunitats per a futures teràpies de GBM.
Osteosarcoma
L'osteosarcoma és un càncer d'os comú i les taxes de curació no s'han mogut gaire en els últims 25 a 30 anys.
Un procés anomenat autofàgia es refereix als lisosomes de les cèl · lules degradant i eliminant els agregats de proteïnes i els orgànuls danyats, essencialment, eliminant la paperera, per mantenir net el citoplasma de la cèl·lula.
La modulació de l'autofàgia ha estat considerada com una estratègia terapèutica potencial per a l'osteosarcoma, i l'estudi anterior va indicar que l'ATO presenta una activitat antiocinogènica significativa.
Recentment, Wu i els seus col·legues van demostrar que l'ATO va augmentar l'activitat d'autofàgia en cèl·lules experimentals d'osteosarcoma humana (línia cel·lular MG-63). Curiosament, el bloqueig de l'autofàgia (amb fàrmacs o enginyeria genètica) va disminuir la mort cel·lular induïda per ATO, la qual cosa suggereix que l'ATO provoca la mort autofògica de les cèl·lules en les cèl·lules MG-63.
Wu i els seus col · legues van concloure: "En conjunt, aquestes dades demostren que l'ATO indueix la mort cel·lular d'osteosarcoma a través de la inducció d'una autofàgia excessiva, que està mediada per la via ROS-TFEB. El present estudi proporciona un nou mecanisme antitumoral del tractament de l'ATO en osteosarcoma ".
Una paraula de
En els darrers trenta anys, l'APL ha passat d'una malaltia molt greu a una persona molt curable. Les estratègies de tractament amb ATRA, la quimioteràpia i, més recentment, l'ATO, es consideren instrumentals en aquests avenços.
Amb aquests avenços, encara hi ha un "territori inestable". Es pot considerar aquí la seguretat i l'eficàcia a llarg termini de l'ATO, tot i que les dades a llarg termini amb ATO + ATRA fins ara han estat favorables. Una altra àrea inestable pot ser quines són les teràpies de manteniment preferides en l'era de ATRA / ATO.
> Fonts:
> Abaza I, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Resultat a llarg termini de la leucèmia promielocítica aguda tractada amb àcid all-trans-retinoic, triòxid d'arsènic i gemtuzumab. Sang 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Efectes del triòxido d'arsènic sobre l'expressió de ezrin en el carcinoma hepatocel·lular. Medicina (Baltimore). 2017 sep; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Estudi aleatoritzat de control clínic de teràpia locoregional combinada amb triòxido d'arsènic per al tractament del carcinoma hepatocel·lular. Càncer . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N, et al. L'efecte antitumoral sinèrgic del triòxido d'arsènic combinat amb cèl·lules T citotòxiques en el model de metàstasi pulmonar del càncer de còlon. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.