El nostre sistema immunitari són veritables meravelles: mantenen sota el control dels nostres bacteris intestinals estomacals; lluiten contra una presa de virus invasors i eradicen amb èxit la majoria dels càncers a l'inici molt abans que es converteixin en un problema. Alguns descobriments importants en el camp de la immunoteràpia durant els últims 20 anys han donat lloc a importants novetats en teràpies que milloren encara més la funció del sistema immunològic.
Evolució de la immunoterapia
Abans de revisar les opcions d'immunoteràpia per al càncer de pròstata, observeu que hi ha hagut molts inicis falsos i declaracions prematures de victòria al llarg del camí cap a la immunoteràpia efectiva. Per exemple, la FDA va aprovar la interleucina 2 per al melanoma fa 20 anys. Malgrat una taxa de resposta de només 10 per cent i efectes greument tòxics, la interleucina 2 va donar una brillantor d'esperança en un moment en què el melanoma metastàtic era totalment inútil i intractable. El fàrmac era un petit però esperançador alè de teràpia futura i més eficaç.
Ara estem escoltant canvis dramàtics en el camp del tractament amb melanoma. Per exemple, recentment, els mitjans de comunicació ens van dir que ens preparem per al final del president Jimmy Carter: el seu melanoma s'havia estès cap al cervell. Aleshores, un aparent miracle, un nou medicament per a la immunoteràpia, l'havia fet sense càncer. Notícies falses? No del tot. La immunoteràpia moderna pot convertir remeis en casos inesperats.
Com s'ha produït el progrés radical? Hi ha hagut un profund aprofundiment en la comprensió del funcionament intern del sistema immune. En termes simples, ara sabem que el sistema immunitari es compon de tres components principals:
- Les cèl·lules reguladores, anomenades TRegs, fan que l'excés d'activitat del sistema immunitari no es controli.
- Les cèl·lules Killer-T ataquen les cèl·lules canceroses i les maten.
- Les cèl · lules dendrítiques funcionen com a cèl·lules detectoras, fanretes i localitzen el càncer i després dirigeixen el sistema immune, així que sap quines cèl·lules destrueixen. Les cèl·lules dendrítiques, després de detectar el càncer, guien les cèl·lules assassines per "endinsar-se" i atacar el càncer.
Provenge per al càncer de pròstata
El càncer de pròstata va ser un participant relativament primerenc a la festa immune quan Provenge va ser aprovat per la FDA el 2010. L'aprovació de la FDA es va basar en els resultats d'un assaig clínic aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, que va indicar que Provenge va millorar l'esperança de vida homes amb càncer de pròstata avançat un 22,5 per cent.
Provenge treballa per un mètode innovador que millora l'activitat de les cèl·lules dendrítiques. Com es va assenyalar anteriorment, les cèl·lules dendrítiques són els "sabuesos" del sistema immunològic, capaços d'esmagar i localitzar les cèl·lules canceroses. El procés de Provenge es basa en l'extracció de sang amb leucèferesi per eliminar les cèl·lules dendrítiques. Aquestes cèl·lules es processen al laboratori, permetent-los que reconeguin la fosfatasa d'àcid prostàtic (PAP) -una característica molecular comuna situada a la superfície de les cèl·lules del càncer de pròstata. Un cop activades, les cèl·lules dendríticas s'inverteixen de nou a la sang del pacient, on estimulen les cèl·lules T assassines per identificar i atacar millor les cèl·lules canceroses, ja que s'han habilitat per identificar la funció de la superfície de PAP i utilitzar-la com a objectiu.
Provenge podria considerar-se l'últim en la teràpia personalitzada del càncer perquè les cèl · lules dendríticas es filtren de la sang de cada pacient, millorat al laboratori per atacar les cèl · lules de càncer de pròstata i després reinfundir-se en el mateix pacient. Tan emocionant com aquesta tecnologia sembla sorprenent saber que els metges i els pacients només han escalfat lentament la idea d'utilitzar Provenge. Aquesta actitud letárgica cap a l'adopció de Provenge va ser inesperada quan Provenge va aparèixer per primera vegada, donada la popularitat de moltes teràpies alternatives amb immunitat com ara Graviola, bolets shiitake, pau d'arco i te d'Essiac.
Per què hi ha alguna vacil·lació per utilitzar una FDA va aprovar el tipus de teràpia immune?
Crítiques
Els crítics van assenyalar que Provenge és car i que el receptor mitjà solament viu tres o quatre mesos més. No obstant això, en el món real de la teràpia del càncer (no el món dels assaigs clínics), això és un supòsit equivocat. Els homes que participen en assaigs clínics no són representatius dels pacients amb càncer de pròstata típics que reben les teràpies aprovades per la FDA. En general, els homes sotmesos a assaigs clínics tenen la malaltia molt més avançada. Això és degut a que els pacients retarden l'ingrés a un assaig clínic fins que no compleixin els tractaments estàndard.
Per tant, la supervivència dels homes en un assaig clínic tendeix a ser relativament curta, independentment del tipus de tractament que s'administra. Tanmateix, qualsevol medicació provada per allargar la supervivència en aquestes circumstàncies desfavorables ha de ser conseqüent. És per això que els medicaments que mostren una prolongació de la supervivència reben l'aprovació de la FDA. El punt és que la medicació mostrarà millors resultats quan s'utilitzen per tractar els homes en una etapa anterior.
Tractament en diferents etapes
La premissa que Provenge té un impacte més gran quan s'utilitza per tractar el càncer de pròstata en una etapa anterior es va investigar a través d'un reanàlisi de les dades originals que van conduir a l'aprovació inicial de Provença per part de la FDA. La reanalització va mostrar que els homes amb malaltia primerenca tenien un grau de prolongació de supervivència molt més gran. De fet, la quantitat de prolongació de la supervivència es va fer progressivament més gran quan Provenge es va iniciar abans.
En aquest reanàlisi, es van avaluar quatre grups d'homes, classificats pels diferents nivells de PSA al començament del tractament de Provenge: homes amb nivells de PSA inferiors a 22, homes amb PSA entre 22 i 50, homes amb PSA entre 50 i 134 i homes amb PSA superior a 134.
La taula següent resumeix la supervivència dels homes tractats amb Provenge, en comparació amb els homes tractats amb placebo, subdividits pel nivell de PSA al començament de Provenge. La diferència neta de supervivència (en mesos) entre el Provenge i el placebo es troba en la llista anterior.
Nivell PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Nombre de pacients | 128 | 128 | 128 | 128 |
Pro venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
Pla cebo | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
Diferència de supervivència | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
Tal com ho demostra la taula, existia un avantatge de supervivència per a tots els grups tractats amb Provença en comparació amb els homes tractats amb placebo. No obstant això, la quantitat de millora de la supervivència va ser més gran en els homes que van començar a Provenge quan el PSA era més baix. Els homes que van iniciar Provenge quan els seus PSA eren menors de 22 anys van viure 13 mesos més que els homes en una etapa similar que es van tractar amb placebo. Els homes en etapes molt avançades, amb nivells de PSA de més de 134 anys, només van viure uns mesos més que els homes que van rebre placebo.
Aplicació
Naysayers qüestiona l'eficàcia de Provenge per un altre motiu. La majoria dels tipus de teràpia de pròstata efectiva, com la teràpia hormonal i la quimioteràpia, indueixen una disminució dels nivells de PSA. Però amb Provenge, aquest no sol ser el cas. La gent es pregunta, doncs, com pot Provenge perllongar la supervivència?
S'obliden que l'efectivitat de les teràpies estàndard del càncer de pròstata, com ara la quimioteràpia i el bloqueig hormonal, només es manté mitjançant una aplicació contínua. Una vegada que el tractament es deté, els efectes anticancerosos cessen i el càncer es reprèn creixent.
El sistema immunitari, d'altra banda, una vegada activat, té un efecte permanent persistent. Per tant, fins i tot si Provenge només causa un retard mínim en la progressió de la malaltia, ja que l'efecte és continu, hi ha un efecte acumulatiu sobre la resta de la vida del pacient. I com més viu un home, major serà la magnitud del benefici.
Seguiment de les metàstasis del càncer
Segons les dades que es presenten a la taula anterior, lògicament es conclou que Provenge s'hauria de començar immediatament en qualsevol home que hagi estat diagnosticat amb càncer de pròstata clínicament significatiu . Malauradament, les companyies d'assegurances només cobreixen el tractament de Provença després que els homes desenvolupin resistència a l'hormona (Lupron) i les metàstasis del càncer. Atès que en la majoria dels casos la resistència a l'hormona es produeix abans de les metàstasis, els homes amb càncer de pròstata recidivant que controlen el PSA amb Lupron haurien d'estar alerta de qualsevol augment de PSA. La resistència a l'hormona es defineix com una pujada de PSA mentre es troba en Lupron o qualsevol altre tipus de medicament tipus Lupron.
En la primera indicació que el PSA està començant a augmentar, els homes han de començar una recerca vigorosa de metàstasis. Actualment, les exploracions PET són la millor manera de trobar metàstasis mentre el PSA encara està en un rang relativament baix, per exemple, sota dos. Hi ha una varietat de diferents tipus d'exploracions PET per considerar l'ús de: exploracions òssies F18, Axumin, acetat C11, colina C11 o una PSMA Gallium68. Si aquestes exploracions no detecten inicialment la malaltia metastàtica, s'han de repetir almenys sis mesos fins que es troba la malaltia metastàtica, després de la qual Provenge s'hauria d'iniciar immediatament.
Un altre tipus d'immunoteràpia
Durant els últims 30 anys, molts intents d'aprofitar el sistema immunitari han fracassat. Estem començant a saber que aquests fracassos es deuen a l'excés d'activitat del component regulador del sistema immune. Cada vegada que el cos genera qualsevol activitat immune nova, l'activitat mateixa estimula l'autoregulació per sofrir la creixent resposta immune. Això és per prevenir el desenvolupament de malalties immunes destructives com el lupus, l'artritis reumatoide o l'esclerosi múltiple.
Ara, els investigadors han après que les cèl·lules canceroses exploten aquest component regulador del sistema immunitari mitjançant la fabricació d'hormones immune-supressores. Aquestes hormones calmen el sistema immunitari per dormir, permetent així que les cèl·lules canceroses proliferen mantenint les cèl·lules T assassines a la vora. Les cèl·lules reguladores, les cèl·lules Treg, són, en certa manera, "segrestades" i s'utilitzen com a escut per disminuir l'activitat anticancerística del nostre sistema immune. Aquesta incapacitat del sistema immunitari per atacar el càncer no es deu a una debilitat immune; més aviat, és la supressió immune de l'augment de l'activitat reguladora iniciada per les cèl·lules cancerígenes. Amb aquesta nova comprensió, s'han dissenyat agents farmacèutics específics per compensar aquest problema.
Yervoy és un medicament, un que està aprovat per la FDA per tractar el melanoma. Les funcions de Yervoy mitjançant el bloqueig CTLA-4, un "interruptor" regulador a la superfície de les cèl·lules Treg. Quan aquest interruptor està activat, augmenta l'activitat reguladora i se suprimeix el sistema immunitari. Quan Yervoy canvia CTLA-4 "," es suprimeix l'acció inhibitòria de les cèl·lules Treg i l'efecte net augmenta l'activitat del sistema immune.
La investigació inicial que avalua a Yervoy en homes amb càncer de pròstata és prometedora, especialment quan es combina amb la radiació (vegeu més avall). Tanmateix, estudis més recents suggereixen que una altra medicació reguladora de bloqueig anomenada Keytruda pot funcionar millor.
Keytruda bloqueja un altre control regulador anomenat PD-1. Els estudis preliminars en pacients amb càncer de pròstata suggereixen que Keytruda pot induir un major efecte anticanceroso que el Yervoy, i causa menys efectes secundaris. Si es confirmen aquestes troballes preliminars amb Keytruda, la teràpia combinada amb Keytruda plus Provenge podria ser una bona manera d'augmentar encara més l'activitat contra el càncer del sistema immunitari.
L'efecte Abscopal
La radiació, dirigida a un tumor metastàtic detectat per una exploració, és una altra forma potencial d'estimular el sistema immunològic a través d'un procés anomenat efecte Abscopal. Quan un feix de radiació danya les cèl·lules tumorals, les cèl·lules del nostre sistema immunitari s'apropen al tumor que mata i elimina els residus cel·lulars sobrants. L'efecte Abscopal consisteix, per tant, en les cèl·lules immunes que identifiquen primer les molècules tumorals específiques sobre les cèl·lules tumorals que moren i després la recerca de cèl·lules canceroses en altres parts del cos utilitzant aquestes mateixes molècules específiques del tumor com a objectius.
Hi ha diversos aspectes atractius per a la teràpia immune induïda per radiació:
- Quan s'administra de manera selectiva i hàbil, no hi ha cap efecte secundari.
- El tractament està cobert per totes les formes d'assegurança.
- La radiació sol ser prou potent com per eliminar el tumor que s'està dirigit.
- És fàcil combinar la radiació de punts amb Provenge, Keytruda o ambdós.
Una paraula de
La nostra comprensió de la teràpia immune per al càncer de pròstata avança ràpidament, però encara està en la seva infància. Tot i així, és emocionant adonar-nos que ja tenim diverses eines eficaces a la nostra disposició. El repte d'avançar és aprendre com aquestes noves eines es poden utilitzar de manera òptima, ja sigui per si mateixes o en combinació entre si. Mantingueu una conversa oberta amb el vostre metge sobre les opcions d'immunoteràpia per determinar si són correctes per a vostè.
> Fonts:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Immunoteràpia cel·lular autòloga per a càncer de pròstata resistent a la càlcul metastàtic". En la gestió de fàrmacs del càncer de pròstata , pàgines 321-328. Springer Nova York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Small, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Immunoteràpia Sipuleucel-T per a càncer de pròstata resistent a la castració". New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube i Suzanne L. Topalian. "Antagonistes de PD-1 i PD-L1 en el tractament del càncer". En Seminaris en oncologia , vol. 42, no. 4, p. 587-600. WB Saunders, 2015.
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti i Alessandro Sciarra. "Una perspectiva de la immunoteràpia per al càncer de pròstata". Càncer 8, no. 7 (2016): 64.