El cos té diferents tipus de glòbuls blancs. Una espècie, el limfòcit , es presenta en dos tipus principals: la B-cell i la T-cell. Aquí, en el context del tractament del càncer, ens preocupa principalment aquest segon tipus, la cèl·lula T.
Llavors, quina és la teràpia amb cèl·lules T del receptor d'antigen quimèric (CAR)? En resum, es tracta d'una teràpia d'avantguarda que genera genèticament les seves pròpies cèl·lules T per ser millors en reconèixer i atacar el càncer dins.
És un dels múltiples tipus d'immunoteràpies que s'exploren. Si esteu interessat en la biotecnologia darrere d'aquest tipus de teràpia, us oferim una explicació més detallada de com funciona la teràpia amb cèl · lules T CAR .
Aquí, l'atenció es centra en aquestes "teràpies de vida" i altres tractaments similars que funcionen a través de les cèl·lules T: els "soldats del sistema immune" del cos, per combatre el càncer al reconèixer i atacar les cèl·lules tumorals. Algunes teràpies de càncer que utilitzen les cèl·lules T del cos ja han estat aprovades, i s'espera que segueixin altres molt aviat.
Pavimentant el camí amb tractaments immunes
Encaminar-se amb el sistema immunitari del cos per intentar combatre el càncer no és completament nou. De fet, hi ha exemples de tals teràpies (que se centren en la resposta de la cèl·lula T) que ja han rebut l'aprovació de la FDA: sipuleucel-T, ipilimumab i blinatumomab, per exemple.
Tractament | Tipus de càncer | Acció del sistema immune |
Sipuleucel-T (provenge) | Certs casos de càncer de pròstata avançat |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Determinats casos de càncer de pell melanoma maligne |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Leucèmia limfoblàstica aguda (ALL) precursora de cèl lules B recidivants o refractàries en adults i nens |
|
Un d'ells, sipuleucel-T, sona molt semblant a una teràpia de cèl·lula T de CAR perquè utilitza les seves cèl·lules immunitàries que es recullen per primera vegada del torrent sanguini de forma individual i després es processen al laboratori; s'activen i es fan més responsables per a les cèl·lules tumorals, i després s'infundeixen de nou al corrent sanguini com a teràpia.
Sipuleucel-T es considera una "vacuna autòloga" o una "immunoteràpia cel·lular autòloga", però, i no una teràpia amb cèl·lula T CAR, ja que les cèl·lules immunes estan sent entrenades per respondre, en lloc de ser manipulades genèticament per respondre a les cèl·lules tumorals .
Els inhibidors del checkpoint immune com l'ipilimumab (a dalt) funcionen amb els diversos mecanismes del sistema immunològic de "aplicar els frens" o "colpejar el pedal del gas" al sistema immunitari del cos, per intentar aprofitar les defenses immunes contra el càncer. Ipilimumab és només un exemple d'un medicament que funciona d'aquesta manera. Un altre exemple d'un inhibidor immune és Pembrolizumab (Keytruda), que té com a objectiu un "interruptor d'encès" per a les cèl·lules T, anomenat PD-1.
Teràpies cel·lulars CAR-T: veritables "drogues vivientes"
Les teràpies de cèl·lules CAR-T, però, són clarament la seva pròpia entitat. Les cèl·lules T es treuen del cos, es genera genèticament per reconèixer millor i matar les cèl·lules tumorals i després tornar a introduir-les com a teràpia de vida. Les cèl·lules es poden dissenyar i cultivar en tan sols 21 dies i després es tornen a introduir en el corrent sanguini.
La teràpia de la cèl·lula T de la CAR no és el tipus de teràpia que s'utilitzarà abans de provar altres tractaments, com a mínim, no actualment. Aquests nous tractaments generalment sorgeixen del lamentable fet que, per als pacients amb malaltia de fase tardana, els tractaments tradicionals de càncer, inclosa la cirurgia, la quimioteràpia i la radioteràpia, sovint ofereixen una eficàcia limitada.
Així, fins ara, les teràpies de cèl·lules CAR-T només han estat disponibles per als pacients que s'han inscrit en assaigs clínics, ja que els tractaments es consideren investigadors als Estats Units, però això pot canviar aviat. Les teràpies de cèl·lules CAR-T podrien esdevenir aprovades per la FDA i disponibles fora dels assaigs clínics tan aviat com 2017-2018.
Una breu llista d'alguns candidats principals que s'estan desenvolupant clínicament segueix.
CTL019 (tisagenlecleucel) de Novartis
CTL019 és una teràpia de cèl·lula T basada en el receptor antigèmic quimèric CD19.
Comencem desempaquetant la frase anterior: CD19 és una molècula de determinades cèl·lules immunes anomenades Cèl·lules B i aquestes cèl·lules poden ser la font d'alguns tipus de leucèmia i limfoma .
Una única dosi de CTL019 ha portat remissions llargues i possiblement cures (encara no sabem) a resultats de pacients en estudis que es van quedar sense les opcions de tractament.
Aquest és un desglossament de les malalties per a les quals CTL019 s'està considerant actualment:
- CTL019 va rebre la designació per a la teràpia avançada de la FDA per al tractament de pacients adults amb limfoma de cèl·lula B difús / refractari gran refractari (DLBCL). (Els limfomes generalment es classifiquen en dos grups bàsics: Hodgkin i no Hodgkin. El tipus més comú de limfoma no Hodgkin és DLBCL).
- El CTL019 també està aprovat per al tractament de pacients adults i joves amb relleu o refractari amb leucèmia limfoblàstica aguda (TAC) de la cèl·lula B.
CTL019 va rebre un vot unànime (10-0) d'aprovació del Comitè Assessor d'Oncològics de la FDA, el que significa que les coses semblen prometedores per a la seva aprovació definitiva. Novartis pretén que el CTL019 sigui aprovat per al tractament de la cèl·lula B recidivada o refractària en pacients pediàtrics i adults joves. La leucèmia és el càncer infantil de la primera infància, i TODA és la forma més freqüent, responsable d'aproximadament el 25 per cent dels càncers infantils. Hi ha diferents tipus de TODOS, incloent ALL-T de la cel·la B i T-cell ALL, i els subtipus dins poden portar els seus propis pronòstics.
CTL019 està actualment sota revisió prioritària i l'aprovació oportuna farà que estigui disponible la primera teràpia cel·lular CAR-T. El tractament amb cèl · lules T CAR només estarà disponible per a la petita quantitat d'infants i adults joves la leucèmia no respon a l'atenció estàndard. Aquests pacients generalment tenen un mal pronòstic, però en l'assaig pivotal que prova la teràpia en gairebé una dotzena de països, el 83 per cent dels pacients van entrar en remissió. Un any més tard, dos terços van romandre així.
A causa de que el tractament destrueix no només les cèl·lules B leucèmicas, sinó també la varietat saludable i germinadora, els pacients necessiten tractament per protegir-los de la infecció. Reben infusions de glòbuls immunes cada mes com a mesura de protecció.
Un dels efectes secundaris més freqüents s'anomena síndrome d'alliberació de citoquinas, que causa febre alta i símptomes de grip que, en alguns casos, poden ser tan perillosos que el pacient acaba en la cura intensiva. L'altra preocupació principal és la neurotoxicitat, que pot provocar confusions temporals o inflor cerebral potencialment mortal.
Per intentar garantir la seguretat dels pacients, Novartis no planeja un desplegament típic del producte, amb un medicament emprat tan àmpliament i agressivament com sigui possible. La companyia designarà entre 30 i 35 centres mèdics per administrar el tractament. Molts d'ells van participar en l'assaig clínic, i tots han obtingut una àmplia formació.
Axicabtagene Ciloleucel de Kite Pharma
Amb seu a Santa Mònica, Califòrnia, Kite Pharma és una empresa que se centra en les teràpies cel·lulars d'enginyers receptors de cèl·lules TAC i T. Kite està desenvolupant una teràpia amb cèl·lules T de CAR anomenada axicabtagene ciloleucel, que actualment està sota revisió prioritària als EUA per al tractament de pacients amb limfoma agressiu no-Hodgkin refractari (NHL). Els pacients amb NHL agressiva refractària s'enfronten a un pronòstic terrible amb només un 50 per cent de probabilitats de sobreviure a sis mesos. Això ressalta la urgència mèdica d'aquests pacients.
Igual que el CTL019, l'axicabtagene ciloleucel també s'orienta a l'antigen CD19, una proteïna expressada a la superfície cel·lular dels limfomes de les cèl·lules B i les leucèmies. Les cèl·lules T del pacient estan dissenyades per expressar un receptor d'antigen quimèric (CAR) per fixar l'antigen CD19.
En el procés de desenvolupament i aprovació de fàrmacs, l'axicabtagene ciloleucel té un perfil similar al de CTL019, ja que es centra en les malalties que tenen un origen de la cèl·lula B, però la cèl·lula B no sembla ser part del seu desenvolupament clínic en aquest moment.
Aquest és un desglossament de les malalties per a les quals actualment s'està considerant el cil·leucle axicabtageno:
- Axicabtagene ciloleucel ha estat reconegut com a membre de la secció de Denominació de la Teràpia Breu per al limfoma de cèl lules B difús ampli (DLBCL), el limfoma fol·licular transformat (TFL) i el limfoma de cèl lules B mediastinal primari (PMBCL) pel suport regulador de la FDA i els primers medicaments (PRIME) per a DLBCL a la UE.
L'acceptació com a teràpia avançada per part de la FDA és compatible amb dades de la prova ZUMA-1 Fase 2 que va assolir el punt final principal de la taxa de resposta objectiu (ORR) registrada després d'una sola infusió d'axicabtagene ciloleucel amb un 82 per cent (p <0.0001). En un seguiment mitjà de 8,7 mesos, el 44% dels pacients tenien una resposta contínua, que incloïa el 39% dels pacients en resposta completa (CR).
Els esdeveniments adversos comuns inclouen l'esgotament de les cèl·lules sanes que combaten la infecció i ajuden a la coagulació de la sang. Igual que amb CTL019, un dels efectes secundaris més freqüents s'anomena síndrome d'alliberació de citoquines, que causa febre alta i símptomes de grip que, en alguns casos, poden ser tan perillosos que el pacient acaba en la cura intensiva. L'encefalopatia pot provocar confusions temporals o inflor cerebral potencialment mortal. Hi va haver tres morts al llarg del procés de registre no a causa de la progressió de la malaltia, de les quals es van considerar dos esdeveniments relacionats amb el cilocel·lac axicabtageno. De nou, es preveu que el desenvolupament clínic d'aquests fàrmacs es faci amb precaució.
GoCAR-T, candidat per a tumors sòlids de Bellicum Pharmaceuticals
Bellicum Pharmaceuticals, Inc., amb seu a Houston, té candidats a fàrmacs que inclouen BPX-601 (candidat GoCAR-T, per a tumors sòlids, dissenyats amb l'interruptor d'activació propietari iMC per millorar l'eficàcia, fase I) i BPX-701 (alt -filtre TCR candidat, per a tumors sòlids , dissenyat amb el commutador de seguretat CaspaCIDe, fase I).
Llavors, què significa tot això? En essència, aquest grup treballa en la refinació de la tecnologia de les cèl lules T de la CAR per tal que permeti al metge tenir més control sobre la resposta de la cèl·lula T. Les cèl·lules GoCAR-T estan dissenyades per ser totalment activades quan estan exposades tant a les cèl·lules canceroses com a un agent anomenat rimiducida. De manera que, idealment, el clínic podria controlar el grau d'activació de les cèl · lules CAR-T ajustant l'horari de l'administració rimiducida, però la mort de la cèl·lula encara es produiria de forma dependent del tumor.
Altres candidats
Juno és una empresa que ara se centra en JCAR017, un producte de cel·lular CAR-T que té com a objectiu el CD19. Juno busca aconseguir JCAR017 al mercat tan aviat com 2018 per a la NHL. La companyia està associada amb Celgene en aquests esforços.
ZIOPHARM Oncology té un producte específic de CD19 i està treballant en una teràpia amb cèl·lules T-CAR específics per a la leucèmia mieloide aguda recidivada / refractària (AML). NantKwest és una empresa d'inmunoteràpia centrada en l'ús de cèl·lules d'assassí natural (NK) per tractar el càncer, les malalties infeccioses i les malalties inflamatòries.
La plataforma basada en cel·lulars NK de la companyia ha estat dissenyada per induir la mort cel·lular contra el càncer o les cèl·lules infectades per tres maneres d'acció diferents: matar directament utilitzant cèl·lules NK activades (aNK); matança d'anticossos mitjançant haNKs i matança activa dirigida mitjançant taNKs.
Una paraula de
Alguns dels primers resultats de la teràpia cel·lular CAR-T han estat molt emocionants, oferint noves teràpies a grups de pacients que abans no tenien aquestes opcions. Tanmateix, també hi ha hagut fracassos i una solució de problemes per fer que aquestes teràpies siguin tan efectives com sigui possible amb la menor quantitat de toxicitat.
A mesura que els investigadors aprenen més sobre la resposta immune que s'aprofundeix en aquestes teràpies i l'impacte en les malalties malignes, cal tenir present una visió més clara dels riscos i beneficis.
> Fonts:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Avanços actuals en immunoteràpia de càncer basada en cèl·lules T. Immunoteràpia . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Persistència de cèl·lules plasmàtiques de llarga vida i immunitat humoral en individus que responen a la teràpia amb cèl·lula T CAR dirigida per CD19. Sang. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite rep la revisió de prioritat de la Food and Drug Administration als Estats Units per Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Consultat el juliol de 2017.
> Morris CE, Stauss HJ. Optimització de la teràpia gènica del receptor de cèl · lules T per malignitats hematològiques. Sang 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Teràpia de cèl · lules T de CAR orientada a CD19 per malalties hematològiques: interpretació de resultats clínics fins a la data. Sang 2016; 127 (26): 3312-3320.