La síndrome de Li-Fraumeni, o LFS, és una condició genètica que predisposa als individus a una varietat de càncers diferents. Les persones amb LFS sovint desenvolupen aquests càncers abans de la vida del que és típic en la població general. També pot haver un major risc de tenir tumors secundaris o posteriors en LFS.
La síndrome va ser reconeguda per primera vegada en diverses famílies que van desenvolupar una àmplia varietat de càncers diferents, especialment sarcomes, al començament de la vida.
A més, els familiars semblaven tenir més probabilitats de desenvolupar càncers múltiples, nous i diferents al llarg de tota la vida. Frederick Li i Joseph Fraumeni, Jr., eren metges que van informar per primera vegada sobre aquestes troballes el 1969, i així va ser com LFS va obtenir el seu nom.
Per què el risc alt dels càncers?
Les persones amb síndrome de Li-Fraumeni tenen un major risc de càncer perquè han heretat el que es coneix com una mutació germinal en un gen important anomenat TP53.
Una mutació germinal és un canvi genètic que s'ha produït a la línia germinal dels pares de l'individu afectat, és a dir, una mutació que inicialment es produeix en les cèl·lules dels ovaris o en els testicles que donen lloc a l'òvul i l'esperma. Les mutacions en aquestes cèl·lules són els únics tipus de mutacions que es poden passar directament a la descendència en el moment de la concepció quan l'òvul i l'esperma es troben per formar un zigot. D'aquesta manera, les mutacions germinals afectaran totes les cèl·lules del cos de la nova descendència; en canvi, les mutacions somàtiques es desenvolupen en algun lloc d'un individu en algun moment després de la seva concepció, o molt, molt més tard, i afecten un nombre variable de cèl·lules al cos.
Les mutacions clau de la germina en famílies amb LFS són les que afecten la funció del gen TP53. En el món de la investigació del càncer, el gen TP53 és tan crític que s'ha anomenat "guardià del genoma".
El TP53 és un gen supressor de tumors, és a dir, un gen que protegeix una cèl·lula d'un pas en el camí cap al càncer.
Quan aquest gen muta a tal manera que no funciona com es pretén, o perquè la seva funció es redueix considerablement, la cèl·lula pot progressar al càncer, sovint en combinació amb altres canvis genètics. La prova de les mutacions germinals TP53 es va desenvolupar per primera vegada el 1990 quan es va confirmar el vincle entre p53 i LFS. Des de llavors, s'han detectat gairebé 250 mutacions al llarg del gen TP53 .
Una mutació en un altre gen, HCHK2, també s'ha associat amb LFS, però la seva importància no està clara. El gen hCHK2 és un gen supressor de tumors que s'activa en resposta al dany de l'ADN. Només una petita quantitat de famílies tenen aquesta mutació i les persones afectades presenten un rang semblant de malalties com les que presenten les mutacions TP53.
Què tan alt és el risc?
S'ha calculat que, en general, una persona amb LFS té un 50 per cent de probabilitats de desenvolupar càncer als 40 anys i amb un 90 per cent d'oportunitats per als 60 anys. Si teniu LFS, el risc individual depèn en part si ets mascle o femella, amb dones que generalment tenen més risc que els mascles.
Si observem el risc de càncer durant tota la vida en homes i dones amb LFS a l'edat de 50 anys, el risc de desenvolupar el càncer es descompon de la següent manera: el 93 per cent per a les dones i el 68 per cent per als homes.
Si desenvolupen càncer, les dones també tendeixen a desenvolupar aquest càncer a una edat més primerenca: 29 anys, de mitjana, en comparació als 40 anys en homes.
El major risc en les dones es deu principalment al càncer de mama inicial, segons l'estudi de Mai i col·legues. Aquests investigadors també van trobar que, entre les dones que van resultar positives per a les mutacions TP53, el càncer de mama era, amb diferència, la malignitat més freqüent. La incidència de càncer de mama acumulada va ser d'un 85% a l'edat de 60 anys. En el mateix estudi, el risc de càncer de mama va augmentar significativament durant els 20 anys de la dona, confirmant que la detecció del càncer de mama a partir dels 20 anys és una bona pràctica en dones amb LFS.
Aquest nivell de risc per a les mutacions de TP53 és comparable a l'observat en dones amb mutacions germinals a BRCA1 i BRCA2, aquests gens van augmentar la seva importància amb informes populars sobre proves genètiques de mutacions BRCA1 / 2 i mastectomies preventiu (per famosos com Angelina Jolie).
Quins són els càncers bàsics involucrats?
Qualsevol càncer pot desenvolupar-se en qualsevol persona en qualsevol moment. No obstant això, se sap que les persones amb LFS tenen diagnòstics precoços de càncer i risc vital de vida de diversos tipus de càncer "bàsic", incloent-hi els següents:
- Osteosarcoma : el tipus més comú de càncer que comença als ossos
- Sarcoma de teixits tous : un tipus de càncer que es desenvolupa a partir de certs teixits, com greixos, músculs, nervis, teixits fibrosos, vasos sanguinis o teixits de pell profunda.
- Càncer de mama inicial
- Tumors cerebrals
- La leucèmia : un càncer de les cèl·lules que formen la sang
- Carcinoma adrenal cortical : un càncer de l'escorça suprarenal, que és la capa externa de les glàndules suprarenals. Les glàndules suprarenals estan al capdavant dels ronyons i tenen un paper important en diverses funcions hormonals.
En un estudi de Kleihues de 1997, el sarcoma més freqüentment identificat a LFS va ser l'osteosarcoma, corresponent al 12,6% dels casos, seguit de tumors cerebrals (12%) i sarcomes de teixits tous (11,6%). Dels sarcoms de teixits tous, rabdomiosarcomas (RMS) són els més freqüentment identificats. Altres sarcomes comuns menys freqüents inclouen fibrosarcomas (que ja no es consideren una entitat veritable), fibroxantomes atípics, leiomiosarcomas, liposarcoms orbitals, sarcomes de cèl lules fusiformes i sarcomas pleomòrfics no diferenciats. Les neoplasmes hematològiques o els càncers sanguinis (com la leucèmia limfoblàstica aguda i el limfoma de Hodgkin) i els carcinomes adrenocorticals es van produir amb una freqüència de 4.2 i 3.6 per cent, respectivament.
A mesura que més famílies amb mutacions genètiques típiques de LFS han estat identificades, s'han implicat molts més càncers.
L'espectre de càncer LFS s'ha ampliat per incloure melanoma, pulmó, tracte gastrointestinal, tiroides, ovari i altres càncers.
Segons les valoracions tradicionals, el risc de desenvolupar sarcoma de teixit tou i càncer de cervell sembla ser més gran en la infància, mentre que el risc d'osteosarcoma pot ser major durant l'adolescència i el risc de càncer de mama femení augmenta significativament als 20 anys i continua en edat avançada edat adulta. Tanmateix, aquestes estadístiques estan subjectes a canvis, ja que les pràctiques de proves dels gens de predisposició del càncer han anat evolucionant.
Com es defineix la síndrome de Li-Fraumeni?
Hi ha diferents criteris i definicions per a aquesta síndrome. Alguns són més inclusius que d'altres. Classic LFS és la definició més restrictiva, ja que requereix un diagnòstic de sarcoma abans dels 45 anys, mentre que les definicions subsegüents, com els criteris de Chompret, es van intentar doblegar en el coneixement científic evolutiu sobre els tipus de tumors i sobre les edats al diagnòstic.
Criteris LFS clàssics:
- S'ha diagnosticat un sarcoma (un tipus de càncer que inclou cèl·lules de múscul / esquelètic / articulacions / origen greix) abans dels 45 anys d'edat i
- Un familiar de primer grau (pare, germà o nen) amb qualsevol càncer diagnosticat abans dels 45 anys i
- Un altre familiar de primer o segon grau (inclou ties, oncles i més) amb qualsevol càncer diagnosticat abans dels 45 anys d'edat o un sarcoma diagnosticat a qualsevol edat.
Els criteris de Li-Fraumeni (LFL):
- Els criteris de LFL presenten una xarxa més àmplia per incloure altres tipus de càncer i inclouen alguns parents diagnosticats després dels 45 anys, i hi ha dues definicions diferents en ús:
- Definició de bedoll: se li diagnostica qualsevol càncer infantil o sarcoma, tumor cerebral o carcinoma adrenocortical diagnosticat abans dels 45 anys d'edat i un familiar de primer o segon grau amb un càncer típic de Li-Fraumeni (sarcoma, càncer de mama, tumor cerebral, adrenocortical carcinoma o leucèmia) a qualsevol edat i un familiar de primer o segon grau amb qualsevol càncer abans dels 60 anys.
- Definició de l'anguila: tens 2 familiars de primer o segon grau amb neoplàsies relacionades amb Li-Fraumeni (sarcoma, càncer de mama, tumor cerebral, leucèmia, tumor adrenocortical, melanoma, càncer de pròstata, càncer de pàncrees) a qualsevol edat.
Criteri de Chompret:
- Té un tumor pertanyent a l'espectre tumor de Li-Fraumeni (sarcoma de teixits tous, osteosarcoma, càncer de mama premenopáusico, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical, leucèmia o càncer de pulmó broncoalveolar) abans dels 46 anys i almenys un primer o segon càncer, Grau relatiu amb un tumor de Li-Fraumeni (excepte el càncer de mama, si vostè té càncer de mama) abans dels 56 anys d'edat o amb múltiples tumors o
- Té múltiples tumors (excepte diversos tumors de mama), dels quals 2 pertanyen a l'espectre de tumors de Li-Fraumeni i el primer dels quals es produeix abans dels 46 anys d'edat o
- Se't diagnostica amb un carcinoma adrenocortical o un tumor de plexos coroides, independentment de la història familiar.
Segons la revisió de LFS per part de Schneider i col·legues, almenys el 70% de les persones diagnosticades clínicament (és a dir, utilitzant definicions com les anteriors) tenen una mutació germinal nociva identificable en el gen supressor tumoral TP53.
Gestió de càncer
Si un individu amb LFS desenvolupa càncer, es recomana el tractament amb càncer de rutina, amb l'excepció del càncer de mama, en què es recomana la mastectomia, en lloc de la lumpectomia, per reduir els riscos d'un segon càncer de mama i també per evitar la radioteràpia.
Es recomana a aquells amb LFS que eviten la radioteràpia sempre que sigui possible per tal de limitar el risc de malalties malignes induïdes per radiació secundària. Tanmateix, quan la radiació es considera necessària mèdicament per millorar les possibilitats de supervivència d'una malignitat donada, es pot utilitzar a discreció del metge i del pacient.
Projecció i vigilància
Hi ha hagut una crida creixent perquè els experts formin un consens sobre com s'haurien de cuidar i cuidar les famílies amb FLS. Malauradament, mentre la ciència evoluciona ràpidament, encara no existeix tal consens en tots els àmbits.
Es desconeix la freqüència de mutacions TP53 nocives en la població general, i es desconeix la freqüència real de FLS. Les estimacions varien entre 1 de 5,000 i 1 de 20,000. A mesura que més famílies experimenten proves de TP53, la veritable prevalença de LFS pot arribar a ser més clara.
Adreçant-se al risc de càncer de mama
Als Estats Units, les directrius de la Xarxa Nacional de Càncer Integral (NCCN) recomana la RMN de mama anual per edats de 20 a 29 anys i RMN anual i mamografia de 30 a 75 anys. A Austràlia, les directrius nacionals recomanen que s'ofereixi mastectomia bilateral, de manera que es recomana la RMN mamària anual de 20 a 50 anys. Schon i els seus col·legues recomanen que l'opció per a la mastectomia bilateral reduint el risc o la detecció de mames s'ha de considerar en dones sense càncer amb una mutació en el gen TP53 .
Recomanacions NCCN
Basant-se en la constatació que el risc de càncer de mama augmenta significativament després de la segona dècada, les recomanacions han inclòs que la mastectomia bilateral s'hauria de considerar des dels 20 anys. El càncer anual de càncer de mama arriba als màxims de 40 a 45 anys i després disminueix, de manera que la mastectomia bilateral és menys probabilitats de beneficiar a les dones majors de 60 anys.
- La consciència de mama, a partir dels 18 anys, amb un autoexamen periòdic i constant.
- Examen clínic de mama, cada 6-12 mesos, a partir dels 20 anys
- Edat entre 20 i 29 anys, projecció de ressonància magnètica de mama anual amb contrast
- Edat entre 30-75 anys, selecció anual de RM de mama amb contrast i mamografia amb consideració de Tomosíntesi
- Edat> 75 anys, la gestió s'ha de considerar individualment.
- Per a les dones amb una mutació TP53 que són tractades per al càncer de mama i que no han tingut una mastectomia bilateral, la detecció amb MRI anual de mama i la mamografia han de continuar tal com s'ha descrit anteriorment.
- Quan es discuteix l'opció de mastectomia reductora de risc, hauria d'haver-hi advocats sobre el grau de protecció, el grau de risc per càncer específica per edat, les opcions de reconstrucció i els riscos competitius d'altres càncers. Els aspectes psicosocials, socials i de qualitat de vida de mastectomia que pateixin riscos haurien d'incloure's en aquestes discussions.
Adreçant-se a un altre risc de càncer
Recomanacions NCCN
- Examen físic complet que inclou un examen neurològic amb un alt índex de sospita per a càncers rars i segones malignies en supervivents de càncer cada 6-12 mesos.
- Colonoscòpia i endoscòpia superior cada 2-5 anys a partir dels 25 anys o 5 anys abans del primer càncer de còlon conegut a la família (el que passi primer).
- Examen dermatològic anual a partir dels 18 anys.
- MRI anual del cos sencer
- Es pot realitzar una IRM cerebral anual com a part de l'IRM del cos sencer o com a examen independent.
Altres formes de projecció i vigilància
Es va realitzar una prova pilot de tomografia per emissió de positrons (FDG-PET) / TC en adults amb LFS que van detectar tumors en tres de 15 individus. Aquests escanejols PET-CT, encara que són excel·lents per trobar certs tumors, també augmenten l'exposició a la radiació cada cop que es completen, de manera que aquest mètode d'escaneig s'ha aturat i s'ha mogut a l'IRM del cos sencer per a adults amb variants nocives TP53 .
Diversos grups de recerca han començat a utilitzar un programa intensiu de cribratge que inclou ressonància magnètica corporal ràpida, ressonància magnètica cerebral, examen ultrasò abdominal i proves de laboratori de la funció cortical suprarenal. Aquest tipus de programa de vigilància pot millorar la supervivència de les persones amb LFS detectant tumors abans que hi hagi símptomes, però calen més estudis per demostrar que aquest tipus de règim funciona en adults i nens amb LFS.
S'ha preguntat a les persones amb LFS sobre les seves actituds respecte a la vigilància del càncer i la majoria sembla creure en el valor de la vigilància per detectar tumors en una etapa primerenca. També van informar una sensació de control i seguretat associada a la participació en un programa de vigilància regular
Proves de nens per a mutacions TP53
És possible provar els nens i adolescents per a les mutacions de marca de la LFS, però s'han plantejat preocupacions sobre els possibles riscos, beneficis i limitacions de fer-ho, incloent la manca d'estratègies de vigilància o prevenció provades i preocupacions sobre estigmatització i discriminació.
S'ha recomanat que les proves de persones menors de 18 anys per a les variants patògens TP53 es realitzin dins d'un programa que proporcioni informació i consell pre-test i post-test.
> Fonts:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Vigilància de línia de base en la síndrome de Li-Fraumeni mitjançant imatges de ressonància magnètica del cos sencer: un metanálisis [publicat en línia el 3 d'agost de 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Síndrome de Li-Fraumeni. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon i Marc Tischkowitz. Implicacions clíniques de les mutacions germinals en el càncer de mama: TP53. Càncer de mama Es tracta de res. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Millor AF, Peters JA, et al. Riscos dels càncers primer i posteriors entre els portadors de la mutació TP53 en la cohort NCI LFS. Càncer . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Directrius de pràctica clínica NCCN en oncologia 1.2018 - 3 d'octubre de 2017: avaluació genètica / familiar d'alt risc: pit i ovari. Directrius de pràctica clínica NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. Versió 2009 dels criteris de Chompret per a la síndrome de Li Fraumeni . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.